| 描述 |
Imiglitazar (TAK559)是有效地人类PPARα和PPARγ1双重激动剂,EC50值分为67 和31 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
PPARγ1:31 nM (EC50)
PPARα:67 nM (EC50)
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| 体外研究 |
TAK-559是hPPARg1的部分激动剂,使用已知的PPARγ激动剂罗格列酮获得约68％的最大活化。 PPARγ在高浓度(10μM)的TAK-559下显着活化。使用放射性标记的配体的竞争结合测定表明TAK-559对所有hPPAR亚型的反式激活是由于TAK-559与每种亚型的直接结合。 TAK-559还向hPPARγ1和hPPARα中的每一个募集共激活因子SRC-1,并从hPPARγ1和hPPARα[1].TNFα-或IL-1β诱导的THP-1细胞附着于培养的内皮细胞中分离出辅阻遏物NCoR。在10μMTAK-559存在下显着降低。在10μMTAK-559存在下,来自内皮细胞的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的分泌减少36％,伴随着细胞中mRNA表达的降低。在TAK-559存在下,培养的平滑肌细胞的增殖和迁移显着减少[2]。
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| 体内研究 |
TAK-559处理导致循环高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平显着升高,包括大HDL颗粒的增加和小致密HDL颗粒的减少。在TAK-559治疗期间,血浆甘油三酯和载脂蛋白B-100水平降低,而载脂蛋白AI升高。高胰岛素血症和胰岛素抵抗在这些前驱糖尿病猴中以每天3.0mg/kg的最高剂量得到显着校正。此外,在研究期间没有观察到对代表性肝功能参数的不利影响[3]。
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| 激酶实验 |
在指定浓度的TAK-559（1,10,100μM）或伊洛前列素存在下，用含有hPPARδ和20nM [3H] L-783483的细胞提取物进行竞争结合测定。数据表示为不存在竞争者（载体（V）（1％DMSO））时特异性结合的百分比[1]。
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| 细胞实验 |
用作为VP16融合蛋白的全长hPPARγ1，GAL4-SRC-1（A）或GAL4-NcoR（B）表达质粒和（UAS）5-tk-荧光素酶报告质粒的表达质粒共转染COS-1细胞。在TAK-559（0.01,0.1,1μM）或罗格列酮存在下培养细胞2天。测定细胞提取物的荧光素酶活性[1]。
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| 参考文献 |
[1]. Sakamoto J, et al. A novel oxyiminoalkanoic acid derivative, TAK-559, activates human peroxisome proliferator-activated receptor subtypes. Eur J Pharmacol. 2004 Jul 8;495(1):17-26. [2]. Seki N, et al. A potent activator of PPARalpha and gamma reduces the vascular cell recruitment and inhibits the intimal thickning in hypercholesterolemic rabbits. Atherosclerosis. 2005 Jan;178(1):1-7. [3]. Ding SY, et al. A novel peroxisome proliferator--activated receptor alpha/gamma dual agonist ameliorates dyslipidemia and insulin resistance in prediabetic rhesus monkeys. Metabolism. 2007 Oct;56(10):1334-9.
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