| 描述 |
SLF1081851(TFA)是一种Spns2抑制剂,抑制S1P释放(IC50=1.93μM)。SLF1081851(TFA)在发育和免疫系统中起着关键作用[1][2]。
|
| 相关类别 |
|
| 靶点 |
Spns2 (spinster homologue 2)[1]
|
| 体外研究 |
鞘氨醇1-磷酸(S1P)是一种多效性信号分子,Spns2发挥维持淋巴S1P[1]的功能。SLF1081851(TFA)(化合物16d)(0-5μM；18-20 h)抑制Hela细胞中IC50值为1.93μM的S1P释放[1]。SLF1081851(TFA)(0-30μM；20分钟)以剂量依赖性方式抑制mSphK1(重组小鼠SphK)(10μM)和mSphK2(5μM),并显示至少15倍的选择性(SphK1 IC50≥30微米；SphK2 IC50型≈30μM)[1]。
|
| 体内研究 |
SLF1081851(TFA)(20 mg/kg；i.p.,给药后4 h)显著抑制循环淋巴细胞和血浆S1P,并重现Spns2缺失小鼠的遗传表型[1]。动物模型：C57BL/6小鼠[1]剂量：20mg/kg给药：腹腔注射；结果：大鼠循环淋巴细胞计数和血浆S1P浓度显著降低。动物模型：SpragueDawley小鼠(4周龄)[1]剂量：10 mg/kg给药：腹腔注射；单剂量；在给药后0、0.5、1、2、4、6和24小时测量结果：在给药2小时时血液中的最大浓度达到5μM,药物水平维持在≥ 2μM至少24小时,证明大鼠的半衰期超过8小时。循环中出现SPNS2-IN-1与4小时淋巴细胞计数的最大下降相关(与时间=0相比降低25%)。
|
| 参考文献 |
[1]. Fritzemeier R, et al. Discovery of In Vivo Active Sphingosine-1-phosphate Transporter (Spns2) Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jun 9;65(11):7656-7681. [2]. Lynch Kevin R, et al. Preparation of oxadiazoles as inhibitors of spinster homolog 2 (SPNS2) for use in therapy: World Intellectual Property Organization, WO2022056042[P]. 2022-03-17.
|
