2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮

• 常用名: 2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮
• 英文名: BI-D1870
• CAS号: 501437-28-1
• 分子量: 391.415
• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 579.3±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₂₃F₂N₅O₂
• 熔点: N/A
• 闪点: 304.2±32.9 °C

用途

BI-D1870 是ATP 竞争性的 RSK 抑制剂,抑制 RSK1、RSK2、RSK3、RSK4 的IC50 值分别为 31 nM、24 nM、18 nM、15 nM。

名称

• 中文名: 2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶酮
• 英文名: 2-(3,5-difluoro-4-hydroxyanilino)-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-7H-pteridin-6-one
• 中文别名: 2-[(3,5-二氟-4-羟基苯基)氨基]-7,8-二氢-5,7-二甲基-8-(3-甲基丁基)-6(5H)-蝶啶

生物活性

• 描述: BI-D1870 是ATP 竞争性的 RSK 抑制剂,抑制 RSK1、RSK2、RSK3、RSK4 的IC50 值分别为 31 nM、24 nM、18 nM、15 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 核糖体S6激酶(RSK)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 31 nM (RSK1), 24 nM (RSK2), 18 nM (RSK3), 15 nM (RSK4)[1]

• 体外研究: BI-D1870抑制缺乏C-末端激酶催化结构域(RSK21-389：S381E)的RSK2突变体,其IC50为约。 30 nM。当用100μMATP进行激酶测定时,BI-D1870分别抑制RSK1和RSK2,IC50值分别为10nM和20nM。当以低10倍的ATP浓度进行测定时,对于RSK1,BI-D1870的IC50降低至5nM,对于RSK2降低至10nM。 BI-D1870抑制PLK1的IC50为100nM,而Aurora B,DYRK1a,CDK2-A,Lck,CK1和GSK3β的IC50值比RSK同种型的IC50值高10-100倍。 BI-D1870(10μM)抑制PMA诱导的HEK-293细胞中GSK3α和GSK3β的磷酸化。在HEK-293细胞中,BI-D1870在Ser431抑制EGF诱导的LKB1磷酸化,IC50约为50。 1μM。此外,BI-D1870不影响ERK1/ERK2和MSK1的激活,也不抑制CREB的磷酸化[1]。 BI-D1870是一种有效的RSK家族激酶抑制剂(Kds：10-100 nM),也可与BRD4(1)和PLK家族相互作用,Kds为3.5μM,约为10 nM [2]。 BI-D1870(10μM)在血清饥饿的LN-229细胞中强烈诱导p70S6K活化,并且alao刺激LN-18细胞中rpS6和p70S6K的磷酸化。 BI-D1870(1μM)有效抑制rpS6磷酸化,并在浓度高于1μM时抑制PMA诱导的rpS6磷酸化[4]。 BI-D1870(1-5μM)诱导所有细胞类型中细胞增殖的剂量和时间依赖性抑制。 BI-D1870(1-3μM)诱导SCC4细胞和HSC-3细胞凋亡。 BI-D1870(0-5)剂量依赖性地调节包括Akt和p38MAPK的细胞存活信号传导途径[5]。
• 体内研究: BI-D1870(0.5mg/kg)注射的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠表现出延迟的神经缺陷而没有明显的体重减轻。组织病理学分析显示对照小鼠脊髓中的炎性细胞浸润和脱髓鞘,但在BI-D1870处理的小鼠中没有。 BI-D1870可防止TH1或TH17细胞浸润到CNS中[3]。
• 激酶实验: 纯化的His6-RSK1，His6-RSK2或GST-RSK21-389：S381E（1-2单位/ mL）在含有30μM底物肽（KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK）的缓冲液A中的50μL测定混合物中在30℃下测定10分钟。 ，10mM乙酸镁和100μM[γ-32P] ATP。终止并分析反应。在1分钟内催化1nmol底物肽磷酸化的酶量称为一个单位。
• 细胞实验: 使用MTT [3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物]测定法评估细胞生长的测量，重复六次。将细胞（5×103 /200μL）接种在96孔平底板中24小时，然后暴露于各种浓度的测试试剂达指定的时间间隔。除去培养基后，加入200μL含有浓度为0.5mg / mL的MTT的培养基，将细胞在37℃下培养2小时。除去培养基，将每孔中的还原MTT染料溶解在200μLDMSO中。用多模式酶标仪Synergy HT在570nm测定吸光度。
• 动物实验: 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）肽35-55 MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK（BEX）用于在C57 / BL6J小鼠中诱导EAE。注射小鼠。在100μL完全弗氏佐剂（CFA）中乳化的100μLPBS中加入200g MOG肽，其进一步补充5mg / mL结核分枝杆菌。此外，在第0天和第2天ip注射500ng百日咳毒素。在用MOG肽免疫后两天，将RSK抑制剂（BI-D1870; 0.5mg / kg）ip注射到小鼠中，并且每隔一天重复注射11天。仅接受二甲基亚砜（DMSO）溶液的小鼠用作对照。根据以下等级评估麻痹：零，无疾病;一，尾巴柔软;二，后肢无力;三，后肢瘫痪;四，前肢无力;五，四肢瘫痪;六，死亡。对于组织学分析，将CNS样品用4％多聚甲醛固定并以4μm切片，然后进行苏木精和伊红（H＆E）染色。
• 参考文献:

  [1]. Sapkota GP, et al. BI-D1870 is a specific inhibitor of the p90 RSK (ribosomal S6 kinase) isoforms in vitro and in vivo. Biochem J. 2007 Jan 1;401(1):29-38.

  [2]. Ciceri P, et al. Dual kinase-bromodomain inhibitors for rationally designed polypharmacology. Nat Chem Biol. 2014 Mar 2.

  [3]. Takada I, et al. The ribosomal S6 kinase inhibitor BI-D1870 ameliorated experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Immunobiology. 2016 Feb;221(2):188-92.

  [4]. Roffe M, et al. Two widely used RSK inhibitors, BI-D1870 and SL0101, alter mTORC1 signaling in a RSK-independent manner. Cell Signal. 2015 Aug;27(8):1630-42.

  [5]. Chiu CF, et al. Antitumor effects of BI-D1870 on human oral squamous cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Feb;73(2):237-47.

物理化学性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 579.3±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₂₃F₂N₅O₂
• 分子量: 391.415
• 闪点: 304.2±32.9 °C
• 精确质量: 391.181976
• PSA: 81.59000
• LogP: 3.53
• 外观性状: 白色至类白色固体
• 蒸汽压: 0.0±1.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.585
• 储存条件: -20℃

英文别名

• cc-687
• 2-[(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)amino]-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-7,8-dihydropteridin-6(5H)-one
• HMS3244C11
• 2-[(3,5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)amino]-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-7,8-dihydro-6(5H)-pteridinone
• 6(5H)-Pteridinone, 2-[(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)amino]-7,8-dihydro-5,7-dimethyl-8-(3-methylbutyl)-
• BI-D1870
• 2-[(3,5-DIFLUORO-4-HYDROXYPHENYL)AMINO]-7,8-DIHYDRO-5,7-DIMETHYL-8-(3-METHYLBUTYL)-6(5H)-PTERIDINONE