N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基]丙酰胺

• 常用名: N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基]丙酰胺
• 英文名: Taranabant
• CAS号: 701977-09-5
• 分子量: 515.95500
• 密度: 1.3
• 沸点: 634.2ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₂₅ClF₃N₃O₂
• 熔点: N/A
• 闪点: N/A

用途

Taranabant 是一种有效的选择性的 cannabinoid 1 (CB1) 受体反向激动剂,抑制结合和多种激动剂的功能活性,作用于人 CB1R,Ki 为 0.13 nM。

名称

• 中文名: 泰伦那班
• 英文名: [14C]-Taranabant
• 中文别名: N-[(1S,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-[(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基]丙酰胺

生物活性

• 描述: Taranabant 是一种有效的选择性的 cannabinoid 1 (CB1) 受体反向激动剂,抑制结合和多种激动剂的功能活性,作用于人 CB1R,Ki 为 0.13 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 大麻素受体
  研究领域 >> 代谢疾病
• 靶点:

  IC50: 0.3 nM (hCB1R), 0.4 nM (rCB1R)[1] Ki: 0.13 nM (hCB1R), 0.27 nM (rCB1R)[1]

• 体外研究: Taranabant(MK-0364)与人或大鼠CB1R结合,IC50分别为0.3和0.4nM,分别对应于Ki值0.13和0.27nM。 Taranabant分别与人或大鼠CB2R结合,IC50值分别为290和470nM,分别对应于Ki值170和310nM。 CB1R与CB2R的选择性比率约为1000倍[1]。 Taranabant(MK-0364)是一种新型的非环状大麻素-1受体反向激动剂,用于治疗肥胖症。 Taranabant对取代酰胺的CB1R和CB2R的IC50分别为0.3±0.1nM和290±60nM。 Taranabant是一种CB1R反向激动剂,具有最小的共价蛋白结合潜力。 Taranabant是一种特别有效和选择性(比CB2高900倍)的CB1R反向激动剂,其亲和力比原始铅提高了500倍。在环AMP产生的功能测定中,Taranabant被确定为反向激动剂(EC50 = 2.4±1.4nM)[2]。
• 体内研究: Taranabant(MK-0364)剂量依赖性地抑制C57BL/6N小鼠的2小时和过夜食物摄入以及体重过夜增加。在1和3 mg/kg剂量(po)下,Taranabant显着抑制2小时食物摄入量(分别减少36％和69％;分别为P <0.05和P <0.00001)和过夜食物摄入量(13和40)分别减少％; P <0.05和P <0.00001)以及体重过夜增加(分别减少48和165％;分别为P <0.01和P <0.00001)。 Taranabant剂量依赖性地抑制食物摄入和体重增加,在饮食诱导的肥胖(DIO)大鼠中急性最小有效剂量为1 mg/kg [1]。 Taranabant(MK-0364)在三个物种中具有良好的药代动力学特征(大鼠,1mg/kg静脉注射,2mg/kg po,F = 74％,t1/2 = 2.7h;狗,0.2mg/kg静脉注射,0.4 mg/kg po,F = 31％; t1/2 = 14 h;恒河猴,0.2 mg/kg iv,0.4 mg/kg po,F = 31％,t1/2 = 3.6 h)和良好的大脑暴露(1静脉注射mg/kg,脑和血浆浓度分别为0.11和0.18μM(1小时)[2]。
• 激酶实验: 通过将各种浓度的Taranabant（MK-0364）与0.5nM [3H] CP55,940,1.5μg重组人CB1R-CHO膜（或0.1μg人CB2R-CHO膜）在50mM Tris-中孵育来进行结合测定。 HCl，pH7.4,5mM MgCl 2,2.5mM EDTA，0.5mg / mL无脂肪酸的牛血清白蛋白（BSA），1x蛋白酶抑制剂混合物和1％DMSO。在37℃温育1小时后，通过过滤终止反应，并通过洗涤滤板将结合的放射性配体与游离放射性配体分离。特异性结合的放射性标记总量约为总加入的放射性标记的10％。通过非线性曲线拟合计算抑制性IC 50值，然后计算Ki值。重组人CB1R-CHO膜中的CB1R密度（Bmax = 5pmol / mg，基于[3H] CP 55,940结合）与大鼠脑膜（3-5pmol / mg）接近[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用雄性C57BL / 6N野生型小鼠。将MK-0364溶解或分散（用超声处理）作为0.225％甲基纤维素/ 10％吐温80水溶液中的细均匀悬浮液，用于随后口服给药小鼠。称重所有小鼠，并且在光暗期开始前约30分钟通过口服管饲法给予雄性小鼠载体（0.225％甲基纤维素/ 10％吐温80水溶液）或Taranabant（1或3mg / kg）。周期（每组n = 12，年龄23周，平均体重34.14±0.53g）。在给药后，在黑暗阶段随意喂食小鼠。在黑暗阶段开始前5分钟，在笼子的食物漏斗中提供预先称重的高度可口的中高脂肪饮食（来自蔗糖的25％千卡，来自脂肪的32％千卡，4.41千卡/克）的等分试样。在光循环的暗相开始后2小时和18小时称重光循环并称重。此外，在光周期的暗期开始后18小时称重所有小鼠。该研究采用交叉设计，即首先给予载体和1-mk / kg组。在4天洗脱后，先前的载体组给予3mg / kg Taranabant，并且先前的1mg / kg组给予载体。大鼠[1]对于急性实验，将雄性Sprague-Dawley DIO大鼠随机分组（n = 6只大鼠/组）用于化合物和媒介物给药。给药后17小时称重大鼠，以确定对过夜体重增加的影响。 Taranabant在黑暗周期（下午3:00）开始前1小时口服给予DIO大鼠0.3,1和3mg / kg po载体为10％吐温80水溶液，给药量为2mL / kg 。在食物杯中提供粉状食物，在18小时内以5分钟的间隔连续称重，并使用计算机化系统记录数据。
• 参考文献:

  [1]. Fong TM, et al. Antiobesity Efficacy of a Novel Cannabinoid-1 Receptor Inverse Agonist, N-[(1S,2S)-3-(4-Chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}propanamide (MK-0364), in Rodents. J Pharmacol Exp T

  [2]. Lin LS, et al. Discovery of N-[(1S,2S)-3-(4-Chlorophenyl)-2- (3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2- {[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}propanamide (MK-0364), a novel, acyclic cannabinoid-1 receptor inverse agonist for the treatment of obesity. J M

物理化学性质

• 密度: 1.3
• 沸点: 634.2ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₂₇H₂₅ClF₃N₃O₂
• 分子量: 515.95500
• 精确质量: 515.15900
• PSA: 75.01000
• LogP: 6.70498
• 储存条件: 2-8℃

英文别名

• MK 0364
• 2S)-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-Methylpropyl]-2-Methyl-2-[[5-(trifluoroMethyl)-2-pyridinyl]oxy]
• N-(3-(4-Chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl)-2-methyl-2-((5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)propanamide
• Tranabant
• Taranabant [usan]
• N-((2S,3S)-4-(4-chlorophenyl)-3-(3-cyanophenyl)butan-2-yl)-2-Methyl-2-(pyridin-2-yloxy)propanaMide
• N-[(1S,2S)-3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-[(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy]propanamide
• N-[1S,2S]-[3-(4-chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-{[(5-trifluoromethyl)pyridine-2-yl]oxy}propanamide
• Taranabant
• Taranabant(MK 0364)
• Unii-X9U622S114