| 描述 |
S 38093 是一种大脑渗透的 H3 receptor 拮抗剂,对大鼠,小鼠和人的 H3 受体具有不同的亲和力,Ki 值分别为 8.8,1.44 和 1.2 µM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Ki: 8.8 µM (Rat H3 receptor), 1.44 µM (Mouse H3 receptor), 1.2 µM (Human H3 receptor)[2]
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| 体外研究 |
在细胞模型中,S 38093能够拮抗小鼠H3受体(KB =0.65μM)并抑制H3激动剂通过人H3受体诱导的cAMP降低(KB =0.11μM)。在表达高H3密度的细胞中,S 38093在大鼠和人H3受体上表现为中度反向激动剂(EC50分别为9和1.7μM)[2]。
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| 体内研究 |
S 38093(0.3和3mg/kg/d po,28天)显着增加年轻成年小鼠海马DG中祖细胞的增殖。 S 38093(0.3mg/kg/d)处理显着增加了具有三级树突的DCX +细胞的数量。相对于媒介物,S 38093(0.3,1和/或3mg/kg)显着增加老年小鼠海马DG中的细胞增殖,存活和成熟。 S 38093(3 mg/kg/d po,28天)增加细胞增殖并对细胞存活具有强烈影响,也增加两种基因型的树突交叉(单因素方差分析和重复测量,p <0.01),仅在APPSWETG小鼠中显着影响50至80。在老年小鼠中,长期施用S 38093(1和/或3mg/kg /天po,28天)逆转BDNF-IX,BDNF-IV和BDNF-1转录物的年龄依赖性降低。此外,与载体老化组相比,三种测试剂量(0.3,1和3mg/kg/d)的S 38093增加VEGF转录物[1]。在小鼠中,S 38093从3 mg/kg po显着增加离体N-tele-Methylhistamine脑水平,并从10 mg/kg ip中拮抗R-α-甲基组胺诱导的dipsogenia [2]。
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| 动物实验 |
情境歧视任务包括一个为期8天的情境恐惧歧视范例，其中小鼠必须学会区分恐惧的休克情境和类似的非休克背景。在第1天，小鼠仅暴露于训练休克环境，并且在第2-8天，小鼠每天以该顺序暴露于休克，然后是非休克环境。小鼠在上午10点开始并在下午2点结束时进行情境辨别任务，然后在每天下午4点用车辆或S 38093进行强饲。药物和载体总是在行为测试后施用，以避免药物对行为的可能的急性影响。学习是通过小鼠冻结和测试终止的百分比时间来衡量的，当两个背景下的百分比冻结持续显着不同时。在药物处理29天后测试小鼠。调节在Med-Associates穿梭箱（ENV-010MC; 20.3厘米×15.9厘米×21.3厘米高）的一侧进行，带有透明的有机玻璃墙，3个铝墙和不锈钢网格作为地板。通过安装在调节室上方的数字摄像机记录鼠标行为。 Freezeframe和Freezeview软件分别用于记录和分析冷冻行为。在训练环境A中，允许小鼠在房间外的新笼子中习惯，然后将其带入新笼子中的房间。房屋风扇和房屋灯打开，不锈钢网格暴露，有机玻璃墙上升，温和的茴香气味用作嗅觉提示。在试验期间，关闭隔音罩的门。将小鼠放置在训练环境中180秒后，它们被送出0.75mA的单个足部冲击，持续2秒。在足部震动结束后15秒，将老鼠放回家中。非酒精消毒湿巾用于在试验之间清洁网格和捕获托盘。一小时后，老鼠被用纸桶带入房间，并进入类似的环境B.房屋风扇和房屋灯关闭，外壳的门半开，塑料餐垫片放入穿梭箱制作一个高墙的圆形外壳，有机玻璃墙被放下，温和的柠檬香味被用作嗅觉提示。不锈钢网格是两种情况的显着特征，仍然暴露在外。老鼠在没有接到足部震动的情况下在室内停留180秒并被放回他们的家笼中。 70％的乙醇用于清洁网格并在试验之间捕获托盘。辨别率允许评估两种情境之间的歧视，并计算如下：A =在上下文中冻结，B =在上下文B中冻结，并且辨别率= A /（A + B）。值越大表示歧视越好。
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| 参考文献 |
[1]. Guilloux JP, et al. S 38093, a histamine H3 antagonist/inverse agonist, promotes hippocampal neurogenesis and improves context discrimination task in aged mice. Sci Rep. 2017 Feb 20;7:42946. [2]. Sors A, et al. Mechanistic characterization of S 38093, a novel inverse agonist at histamine H3 receptors. Eur J Pharmacol. 2017 May 15;803:11-23
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