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URMC-099

URMC-099用途

URMC-099 是一种口服生物有效的混合谱系激酶 3 (MLK3) (IC50=14 nM) 抑制剂,具有优异的血脑屏障穿透性。

URMC-099名称

[ CAS 号 ]:
1229582-33-5

[ 中文名 ]:
URMC-099

[ 英文名 ]:
URMC-099

[英文别名 ]:

URMC-099

URMC-099生物活性

[ 描述 ]:

URMC-099 是一种口服生物有效的混合谱系激酶 3 (MLK3) (IC50=14 nM) 抑制剂,具有优异的血脑屏障穿透性。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 混合谱系激酶

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

MLK3:14 nM (IC50)

LRRK2:11 nM (IC50)

FLT3:4 nM (IC50)

FLT1:39 nM (IC50)

ABL1 (T315I):3 nM (IC50)

ABL1:6.8 nM (IC50)

SGK:67 nM (IC50)

SGK1:201 nM (IC50)

AurA:108 nM (IC50)

AurB:123 nM (IC50)

AurC:290 nM (IC50)

IKKβ:257 nM (IC50)

IKKα:591 nM (IC50)

TNFα:460 nM (IC50)

ROCK1:1030 nM (IC50)

ROCK2:111 nM (IC50)

CDK1:1125 nM (IC50)

CDK2:1180 nM (IC50)

TRKA:85 nM (IC50)

c-MET:177 nM (IC50)

TRKB:217 nM (IC50)

IGF1R:307 nM (IC50)

LCK:333 nM (IC50)

MEKK2:661 nM (IC50)

SYK:731 nM (IC50)

AMPK:1512 nM (IC50)

JNK1:3280 nM (IC50)

SRC:4330 nM (IC50)

ZAP70:5050 nM (IC50)

ERK2:6290 nM (IC50)

P38α:12050 nM (IC50)

CYP3A4:16.2 μM (IC50)

[体外研究]

测试了URMC-099(URMC099)对表达eGFP(eGFP8.4)及其亲本细胞系MDA-MB-231的“脑归巢”MDA-MB-231 BR细胞的体外生长的影响。用200nM URMC-099或单独的载体处理细胞。用URMC-099处理的细胞以与用载体处理的细胞相似的速率生长。在所有情况下细胞存活率> 99％[2]。

[体内研究]

URMC-099具有适度的终末消除半衰期(对于C57BL/6小鼠(10mg/kg,口服给药),C57BL/6小鼠(2.5mg/kg,t1/2 = 1.92小时,2.14小时和2.72小时) iv),C57BL/6小鼠(10mg/kg,iv))[1]。使用充分表征的乳腺癌脑转移的小鼠异种移植模型分析URMC-099(URMC099)对体内肿瘤形成的影响。对于这些实验,将eGFP8.4细胞接种到免疫缺陷的nu/nu小鼠的左心室中;然后每12小时用URMC-099(10mg/kg)或单独的载体处理动物,持续20天。选择该剂量的URMC-099是因为已经证明它足以有效抑制小鼠体内MLK3,具有良好的血脑屏障穿透能力和对脑组织中Jun N端激酶(JNK)磷酸化的有效抑制作用。。在第21天,处死小鼠并评估BM的数量。每个治疗组使用15只小鼠。在60％的小鼠中检测到BM,这与其他研究者使用该异种移植模型的先前研究一致。 URMC-099治疗显着(p <0.05,双尾t检验)增加小鼠脑转移(BM)的总数。对于微转移,模式类似于对总BM观察到的模式。在用URMC-099或载体治疗的小鼠中,巨噬细胞酶的数量在统计学上是难以区分的[2]。

[细胞实验]

将MDA-MB-231，MCF10A，HS578t和MDA-MB-231 EGFP8.4细胞以5.0×10 4个细胞/ mL的初始密度接种在24孔板中的0.5mL培养基中。用200μMURMC-099或载体（0.002％DMSO）处理细胞。通过胰蛋白酶消化细胞并用血细胞计数器计数来测量每个孔中的细胞数。通过台盼蓝染料排除测试活力。每种条件一式三份进行测试[2]。

[动物实验]

小鼠[2]进行乳腺癌脑转移模型。简而言之，通过腹膜内注射100mg / kg盐酸氯胺酮和10mg / kg甲苯噻嗪麻醉6至8周龄雌性nu / nu小鼠，然后将0.1mL冷PBS中的100,000个细胞接种到左心室中。第二天，给小鼠腹膜内注射剂量为10mg / kg的URMC-099或载体，每天两次，共20天。在第21天，通过CO 2窒息处死小鼠。取出脑并用PBS中的4％甲醛固定过夜，然后转移到PBS中的30％蔗糖中。然后通过浸入在干冰上冷却的异戊烷中使脑快速冷冻。冷冻的大脑每隔30微米进行冠状切片。从前囟2.0开始并以360μm分开的八个切片安装在载玻片上，用于在显微镜下评估肿瘤。通过在荧光显微镜下以20倍放大率检查eGFP信号来计数脑转移（BM）的数量[2]。

[参考文献]

[1]. Goodfellow VS, et al. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):8032-48.

[2]. Rhoo KH, et al. Pharmacologic inhibition of MLK3 kinase activity blocks the in vitro migratory capacity of breast cancer cells but has no effect on breast cancer brain metastasis in a mouse xenograft model. PLoS One. 2014 Sep 29;9(9):e108487.

[相关活性小分子]

(E)-Necrosulfonamide | TC13172

URMC-099物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₇H₂₇N₅

[ 分子量 ]:
421.537

[ 精确质量 ]:
421.226654

[ PSA ]:
50.95000

[ LogP ]:
3.85

[ 折射率 ]:
1.711

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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