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(5Z)-2-氨基-5-[(4-羟基-3,5-二叔丁基苯基)亚甲基]-1,3-噻唑-4-酮

用途

Darbufelone 是细胞 PGF2α 和 LTB4 产生的双重抑制剂。Darbufelone 有效抑制 PGHS-2 (IC50=0.19 μM),但对 PGHS-1 效力要低得多 (IC50=20 μM)。

名称

[ CAS 号 ]:
139226-28-1

[ 中文名 ]:
(5Z)-2-氨基-5-[(4-羟基-3,5-二叔丁基苯基)亚甲基]-1,3-噻唑-4-酮

[ 英文名 ]:
Darbufelone

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

Darbufelone 是细胞 PGF2α 和 LTB4 产生的双重抑制剂。Darbufelone 有效抑制 PGHS-2 (IC50=0.19 μM),但对 PGHS-1 效力要低得多 (IC50=20 μM)。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 内分泌
信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 白三烯受体
信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 前列腺素受体
研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IC50: 0.19 μM (PGHS-2), 20 μM (PGHS-1)[1]


[体外研究]

达布非龙是PGHS-2的非竞争性抑制剂(Ki=10±5μM)。达布非龙在325nm(lambda(ex)=280nm)处使PGHS-2荧光猝灭,Kd=0.98±0.03μM[1],用A549、H520和H460细胞株对NSCLC三种不同病理亚型(腺癌、鳞癌和大细胞肺癌)进行抗增殖实验。在5～60μM浓度范围内,连续72h,随着药物浓度的增加,三种细胞株的生长抑制作用逐渐增强。A549和H520的IC50分别为20±3.6和21±1.8μM,H460的IC50则低得多(15±2.7μM)。

[体内研究]

达布非龙是细胞PGF2R和LTB4生成的双重抑制剂。达布非龙在炎症和关节炎动物模型中具有口服活性和非溃疡性[1]。以80mg/kg/天的剂量给药时,肿瘤体积呈时间依赖性减小。相反,低剂量达布非龙(20或40毫克/千克/天)对肿瘤重量没有明显的抑制作用。尸检时,与对照组相比,达布非龙(80 mg/kg/天)治疗的小鼠肿瘤重量减少了30.2%。

[激酶实验]

在无酶抑制剂预孵育的条件下，测定了达布非龙对PGHS-2环氧合酶活性的影响。将HoloPGHS-2（30nm最终浓度）添加到反应混合物中，反应混合物中含有20 M M Tris-HCl缓冲液（pH7.4）、100μM TMPD、不同浓度的花生四烯酸（0-60μM）和达布非隆（0-30μM）。环氧合酶活性是通过使用微板读取器（1）监测在610 nm处的TMPD氧化来测量的。

[细胞实验]

在RPMI-1640培养A549（CCL-185，肺癌细胞株）、NCI-H520（HTB-182，肺鳞癌细胞株）和NCI-H460（HTB-177，肺癌细胞株）细胞，加入10%（v/v）热灭活胎牛血清、2 mM L谷氨酰胺、100 U/mL青霉素G和100μG/mL链霉素。细胞在37°C，95%空气和5%二氧化碳的加湿环境中生长，常规使用0.25%胰蛋白酶-EDTA传代。MTT比色法测定达布非龙对人肺癌细胞活性的影响。简言之，对数生长期的肿瘤细胞经胰蛋白酶处理后，以每孔5×103细胞的速度接种到96孔板中，并允许连夜附着。在至少三口井中，用新鲜介质或含有不同浓度达布非隆（5-60μM）的介质替换每口井中的介质。将细胞再培养72小时。处理后，向每个孔中加入1/10体积的MTT溶液（5 mg/mL），并在37°C下再培养4小时。在每个孔中加入200微升DMSO，以便在去除培养基后溶解MTT-甲酰胺产品。用多孔分光光度计测量595nm处的吸光度。生长抑制以未治疗对照组的百分比计算[2]。

[动物实验]

小鼠[2]C57Bl/6雄性小鼠在4-5周使用。这些老鼠被安置在有空调的房间里，可以随意获得食物和水。第0天，将Lewis肺癌细胞（1×106）植入C57Bl/6小鼠左腋窝。将小鼠随机分为4个治疗组，每组10只。接种后第1天，对照组给予CMC-Na，其余各组给予达布非龙灌胃，剂量分别为20、40、80mg/kg/d。治疗一直持续到研究结束。在第14天，处死动物，切除肿瘤，称重，并用福尔马林固定，以作进一步的组织化学分析。

[参考文献]

[1]. Johnson AR, et al. Slow-binding inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase-2 with darbufelone, an isoform-selective antiinflammatory di-tert-butyl phenol. Biochemistry. 2001 Jun 26;40(25):7736-45.

[2]. Ye X, et al. Darbufelone, a novel anti-inflammatory drug, induces growth inhibition of lung cancer cells both in vitro and in vivo. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Jul;66(2):277-85.

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
448.6ºC at 760mmHg

[ 分子式 ]:
C18H24N2O2S

[ 分子量 ]:
332.460

[ 闪点 ]:
225.1ºC

[ 精确质量 ]:
332.155853

[ PSA ]:
98.48000

[ LogP ]:
4.94

[ 蒸汽压 ]:
1.16E-08mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.589

[ 储存条件 ]:
-20°C

安全信息

[ 海关编码 ]:
2934100090

海关

[ 海关编码 ]: 2934100090

[ 中文概述 ]:
2934100090. 结构上含有一个非稠合噻唑环的化合物(不论是否氢化). 增值税率:17.0%. 退税率:9.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934100090 other compounds containing an unfused thiazole ring (whether or not hydrogenated) in the structure VAT:17.0% Tax rebate rate:9.0% Supervision conditions:none MFN tariff:6.5% General tariff:20.0%

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