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G-5555

G-5555用途

G-5555 是有效 PAK1 抑制剂，对 PAK1 和 PAK2 的 K_i 值分别为 3.7 nM 和 11 nM。

G-5555名称

[ CAS 号 ]:
1648863-90-4

[ 中文名 ]:
G-5555

[ 英文名 ]:
G 5555

[英文别名 ]:

G-5555生物活性

[ 描述 ]:

G-5555 是有效 PAK1 抑制剂,对 PAK1 和 PAK2 的 Ki 值分别为 3.7 nM 和 11 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PAK

信号通路 >> 细胞骨架 >> PAK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PAK1:3.7 nM (Ki)

PAK2:11 nM (Ki)

[体外研究]

G-5555是一种有效的PAK1抑制剂,Ki为3.7 nM。 G-5555显示出优异的激酶选择性,并且仅抑制除PAK1外测试的235种激酶中的8种,抑制> 70％：PAK2,PAK3,KHS1,Lck,MST3,MST4,SIK2和YSK1。 G-5555对SIK2,PAK2,KHS1,MST4,YSK1,MST3和Lck的IC50分别为9,11,10,20,34,43,52nM。通常,G-5555表现出对I组PAK的高选择性。在膜片钳测定中,G-5555对hERG通道的活性可忽略不计,IC50大于10μM[1]。 G-5555有效抑制PAK2,Ki为11 nM。在23个乳腺癌细胞系的阵列中,与未扩增的细胞系相比,G-5555在PAK扩增的细胞系中具有显着更高的生长抑制活性[2]。

[体内研究]

G-5555具有低血液清除率和可接受的半衰期。实现良好的口服暴露(AUC =30μM•h)和高口服生物利用度(F = 80％)[1]。在小鼠的H292非小细胞鸡胚(NSCLC)异种移植研究中,G-5555抑制PAK1/2下游底物丝裂原活化蛋白激酶1(MEK1)S298的磷酸化,并且当以25mg口服剂量给药时/ kg bid,在该模型13和PAK1扩增的乳腺癌异种移植模型MDAMB-175中赋予60％的肿瘤生长抑制[2]。

[激酶实验]

10μL测定混合物含有50mM HEPES（pH 7.5），0.01％Brij-35,10mM MgCl 2,1mM EGTA，2μMFRET肽底物和PAK酶（20pM PAK1; 50pM PAK2; 90pM PAK4）。孵育在22℃下在黑色聚丙烯384孔板中进行。在测定之前，将酶，FRET肽底物和连续稀释的测试化合物（G-5555等）一起在测定缓冲液（7.5μL）中预孵育10分钟，并通过添加2.5μL测定缓冲液开始测定。含有4×ATP（160μMPAK1;480μMPaK2;16μMPAK4）。孵育60分钟后，通过加入显色试剂淬灭测定混合物，1小时后，在400nm激发后测定香豆素（445nm）和荧光素（520nm）的发射[1]。

[动物实验]

小鼠[1]两组中的每组中的三只小鼠施用25mg / kg口服悬浮剂剂量两次，第二次剂量在第一次剂量后6小时给予。 IV组的剂量体积为5mL / kg，PO组的剂量体积为10mL / kg。给予G-5555后，在每个时间点收集15μL血液，储存在-70至-80℃直至分析[1]。

[参考文献]

[1]. Ndubaku CO, et al. Design of Selective PAK1 Inhibitor G-5555: Improving Properties by Employing an Unorthodox Low-pK a Polar Moiety. ACS Med Chem Lett. 2015 Oct 31;6(12):1241-6.

[2]. Rudolph J, et al. Chemically Diverse Group I p21-Activated Kinase (PAK) Inhibitors Impart Acute Cardiovascular Toxicity with a Narrow Therapeutic Window. J Med Chem. 2016 Jun 9;59(11):5520-41.

[相关活性小分子]

G-5555物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
684.6±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₅ClN₆O₃

[ 分子量 ]:
492.957

[ 闪点 ]:
367.8±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
492.167664

[ LogP ]:
1.98

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.652

[ 储存条件 ]:
2-8℃

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G-5555生物活性

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