1648863-90-4

• 常用中文名：G-5555
• 常用英文名：G 5555
• CAS号：1648863-90-4
• 分子式：C₂₅H₂₅ClN₆O₃
• 分子量：492.957
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 PAK
• 发布时间：2018-01-23 23:44:23
• 更新时间：2024-01-10 22:27:01
• G-5555 是有效 PAK1 抑制剂，对 PAK1 和 PAK2 的 K_i 值分别为 3.7 nM 和 11 nM。

名称

• 中文名: G-5555
• 英文名: G-5555
• 英文别名: 8-[(trans-5-Amino-1,3-dioxan-2-yl)methyl]-6-[2-chloro-4-(6-methyl-2-pyridinyl)phenyl]-2-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one; Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 8-[(trans-5-amino-1,3-dioxan-2-yl)methyl]-6-[2-chloro-4-(6-methyl-2-pyridinyl)phenyl]-2-(methylamino)-; 8-[(Trans-5-Amino-1,3-Dioxan-2-Yl)methyl]-6-[2-Chloro-4-(6-Methylpyridin-2-Yl)phenyl]-2-(Methylamino)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8h)-One

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 684.6±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₅H₂₅ClN₆O₃
• 分子量: 492.957
• 闪点: 367.8±34.3 °C
• 精确质量: 492.167664
• LogP: 1.98
• 蒸汽压: 0.0±2.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.652
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: G-5555 是有效 PAK1 抑制剂,对 PAK1 和 PAK2 的 Ki 值分别为 3.7 nM 和 11 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PAK
  信号通路 >> 细胞骨架 >> PAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PAK1:3.7 nM (Ki)

  PAK2:11 nM (Ki)

• 体外研究: G-5555是一种有效的PAK1抑制剂,Ki为3.7 nM。 G-5555显示出优异的激酶选择性,并且仅抑制除PAK1外测试的235种激酶中的8种,抑制> 70％：PAK2,PAK3,KHS1,Lck,MST3,MST4,SIK2和YSK1。 G-5555对SIK2,PAK2,KHS1,MST4,YSK1,MST3和Lck的IC50分别为9,11,10,20,34,43,52nM。通常,G-5555表现出对I组PAK的高选择性。在膜片钳测定中,G-5555对hERG通道的活性可忽略不计,IC50大于10μM[1]。 G-5555有效抑制PAK2,Ki为11 nM。在23个乳腺癌细胞系的阵列中,与未扩增的细胞系相比,G-5555在PAK扩增的细胞系中具有显着更高的生长抑制活性[2]。
• 体内研究: G-5555具有低血液清除率和可接受的半衰期。实现良好的口服暴露(AUC =30μM•h)和高口服生物利用度(F = 80％)[1]。在小鼠的H292非小细胞鸡胚(NSCLC)异种移植研究中,G-5555抑制PAK1/2下游底物丝裂原活化蛋白激酶1(MEK1)S298的磷酸化,并且当以25mg口服剂量给药时/ kg bid,在该模型13和PAK1扩增的乳腺癌异种移植模型MDAMB-175中赋予60％的肿瘤生长抑制[2]。
• 激酶实验: 10μL测定混合物含有50mM HEPES（pH 7.5），0.01％Brij-35,10mM MgCl 2,1mM EGTA，2μMFRET肽底物和PAK酶（20pM PAK1; 50pM PAK2; 90pM PAK4） 。孵育在22℃下在黑色聚丙烯384孔板中进行。在测定之前，将酶，FRET肽底物和连续稀释的测试化合物（G-5555等）一起在测定缓冲液（7.5μL）中预孵育10分钟，并通过添加2.5μL测定缓冲液开始测定。含有4×ATP（160μMPAK1;480μMPaK2;16μMPAK4）。孵育60分钟后，通过加入显色试剂淬灭测定混合物，1小时后，在400nm激发后测定香豆素（445nm）和荧光素（520nm）的发射[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]两组中的每组中的三只小鼠施用25mg / kg口服悬浮剂剂量两次，第二次剂量在第一次剂量后6小时给予。 IV组的剂量体积为5mL / kg，PO组的剂量体积为10mL / kg。给予G-5555后，在每个时间点收集15μL血液，储存在-70至-80℃直至分析[1]。
• 参考文献:

  [1]. Ndubaku CO, et al. Design of Selective PAK1 Inhibitor G-5555: Improving Properties by Employing an Unorthodox Low-pK a Polar Moiety. ACS Med Chem Lett. 2015 Oct 31;6(12):1241-6.

  [2]. Rudolph J, et al. Chemically Diverse Group I p21-Activated Kinase (PAK) Inhibitors Impart Acute Cardiovascular Toxicity with a Narrow Therapeutic Window. J Med Chem. 2016 Jun 9;59(11):5520-41.