JAK3-IN-11

JAK3-IN-11(化合物12)是一种有效的、非细胞毒性的、不可逆的、口服活性的JAK3抑制剂,IC50值为1.7 nM,具有极好的选择性(>588倍于其他JAK亚型),与JAK3中的ATP结合囊共价结合。JAK3-IN-11强烈抑制JAK3依赖性信号传导和T细胞增殖,是研究自身免疫性疾病的一个有希望的工具[1]。

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研究领域 >> 炎症/免疫

JAK3:1.7 nM (IC50)

JAK2:1 μM (IC50)

JAK1:1.32 μM (IC50)

JAK3-IN-11(化合物12)(10μM,72 h)在10μM浓度下没有明显的细胞毒性[1]。JAK3-IN-11(化合物12)(72小时)显示出对T细胞增殖的强烈抑制,IC50值为0.83μM(抗CD3/CD28刺激)和0.77μM(IL-2刺激)[1]。JAK3-IN-11(化合物12)(0-10μM,1h)以浓度依赖性方式消除IL-2或IL-15诱导的STAT5磷酸化[1]。JAK3-IN-11(化合物12)与JAK3共价结合并不可逆地抑制JAK3[1]。细胞增殖试验【1】细胞系：小鼠T细胞在完整的RPMI1640培养基中,然后暴露于抗CD3/抗CD28或IL-2。浓度：孵育时间：72小时。结果：对T细胞增殖有较强的抑制作用,IC50值分别为0.83μM(抗CD3/CD28刺激)和0.77μM(IL-2刺激),JAK3选择性抑制下有明显的免疫抑制活性。Western Blot分析【1】细胞系：纯化的T细胞被抗CD3和抗CD28预激活72小时,然后与IL-2(50 U/mL)培养36小时,然后在没有IL-2的情况下培养36小时浓度：0.01、0.1、1、10μM。培养时间：1小时。结果：以浓度依赖性方式消除IL-2或IL-15诱导的STAT5磷酸化。

JAK3-IN-11(化合物12)(恶唑酮(OXZ)诱导的DTH Balb/c小鼠；0-30毫克/千克；在激发阶段之前和期间,PO(6天)以剂量依赖性方式抑制恶唑酮(OXZ)诱导的迟发性超敏反应(DTH)[1]。动物模型：恶唑酮(OXZ)诱导的DTH Balb/c小鼠模型[1]。剂量：30、10和3 mg/kg。管理：PO,在挑战阶段之前和期间,6天。结果：以剂量依赖性方式抑制恶唑酮(OXZ)诱导的迟发性超敏反应(DTH)。动物模型：雄性ICR小鼠[1]。剂量：口服30毫克/千克,静脉注射10毫克/千克。给药：药代动力学分析结果：JAK3-IN-11(化合物12)在雄性ICR小鼠中的初步药代动力学数据【1】雄性ICR小鼠,口服灌胃30 mg/kg,静脉给药10 mg/kg【1】。化合物12 iv(10 mg/kg)po(30 mg/kg)AUC(0-t)(mg/L*h)a 1244.41±77.83 889.42±48.32 AUC(0-∞) (毫克/升*小时)1274.41±57.18 897.12±56.72 MRT(0-∞) (h) b 0.73±0.08 1.42±0.38 Vz(L/kg)c 8.36±1.83 220.42±24.71 CLz(L/h/kg)d 8.15±1.21 97.14±20.87 t1/2(h)e 0.47±0.06 1.52±0.34 Cmax(mg/L)f 8763.23±324.65 2008.21±189.44生物利用度(%)g 23.82%浓度-时间曲线下面积。b平均停留时间。c稳定状态下的体积。d血浆清除率。e终端半衰期。f峰值血浆浓度。g生物利用度=AUC0-t(po)/AUC0-t×100%。

[1]. Lei Shu, et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of 4- or 6-phenyl-pyrimidine derivatives as novel and selective Janus kinase 3 inhibitors. Eur J Med Chem. 2020 Apr 1;191:112148.