索拉非尼

索拉非尼用途

Sorafenib (Bay 43-9006) 是有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM,22 nM。

索拉非尼作用

索拉非尼是一种靶向生长信号和血管生成的合成化合物。索拉非尼阻断酶RAF激酶，这是控制细胞分裂和增殖的RAF / MEK / ERK信号通路的关键组分; 此外，索拉非尼抑制VEGFR-2 / PDGFR-β信号级联反应，从而阻断肿瘤血管生成。

索拉非尼名称

[ CAS 号 ]:
284461-73-0

[ 中文名 ]:
索拉非尼

[ 英文名 ]:
Sorafenib

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

SORAFENIB TOLSYLATE
MFCD08235032
Bay 43-9006
Forafenib
Sorafenib Free Base
Sorafenib
BAY-43-900
Nexavar

索拉非尼生物活性

[ 描述 ]:

Sorafenib (Bay 43-9006) 是有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM,22 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR3:20 nM (IC50)

Braf:22 nM (IC50)

Raf-1:6 nM (IC50)

VEGFR2:90 nM (IC50)

PDGFRβ:57 nM (IC50)

BrafV599E:38 nM (IC50)

c-Kit:68 nM (IC50)

Flt3:58 nM (IC50)

[体外研究]

索拉非尼(BAY 43-9006)也抑制BRAFwt(IC50 = 22 nM),BRAFV599E(IC50 = 38 nM),VEGFR-2(IC50 = 90 nM),VEGFR-3(IC50 = 20 nM),PDGFR-β(IC50)在生化测定中,= 57nM),c-KIT(IC50 = 68nM)和Flt3(IC50 = 58nM)。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中,索拉非尼完全阻断MAPK途径的活化。细胞与索拉非尼预孵育(0.01至3μM),并且基础MEK 1/2和ERK 1/2磷酸化的剂量依赖性抑制(分别为IC 50,40和100 nM)[1]。

[体内研究]

索拉非尼在人肿瘤异种移植模型组中表现出广泛的口服抗肿瘤功效。索拉非尼口服7.5至60毫克/千克。相对于相应的对照组,在任何治疗组中没有致死性并且体重减轻没有增加。每日口服索拉非尼(30至60 mg/kg)可在治疗期间在六种模型中的五种中产生完全的肿瘤停滞[1]。二乙基亚硝胺(DENA)组的存活率为73.3％,索拉非尼组为83.3％,而正常对照组为100％。与正常对照组相比,DENA组显示肝脏指数显着增加(1.51倍增加,p <0.05),而与DENA组相比,索拉非尼治疗显示肝脏指数显着降低(p <0.05)。索拉非尼组的肝脏指数显着降低至低于正常对照组的值[2]。

[激酶实验]

为了测试化合物对各种RAF激酶同种型的抑制作用，将索拉非尼加入到Raf-1（80 ng），wt BRAF或V599E BRAF（80 ng）与MEK-1（1μg）在测定缓冲液[20 mM Tris]中的混合物中（pH 8.2），100mM NaCl，5mM MgCl 2和0.15％β-巯基乙醇]，终浓度为1％DMSO。通过添加25μL10μMγ-[33P] ATP（400Ci / mol）引发RAF激酶测定（终体积50μL），并在32℃下孵育25分钟。通过过滤将磷酸化的MEK-1收获到磷酸纤维素垫上，并使用1％磷酸洗去未结合的放射性。通过微波加热干燥后，使用β板计数器来量化过滤器结合的放射性[1]。

[细胞实验]

将MDA-MB-231人乳腺癌细胞系以每孔2×10 5个细胞接种在DMEM生长培养基（10％热灭活的FCS）中的12孔组织培养板中过夜。用无血清培养基洗涤细胞一次，并在补充有0.1％不含脂肪酸的BSA的DMEM中孵育，所述BSA含有各种浓度的BAY 43-9006（0.01,0.03,0.1,0.3,1,3μM）在0.1％DMSO中的120分钟测量基础pMEK 1/2，pERK 1/2或pPKB的变化。用冷PBS（含有0.1mM钒酸盐的PBS）洗涤细胞，并在含有蛋白酶抑制剂的1％（v / v）Triton X-100溶液中裂解。通过离心澄清裂解物，进行SDS-PAGE，转移至硝酸纤维素膜，在TBS-BSA中封闭，并用抗pMEK 1/2（Ser217 / Ser221; 1：1000），抗MEK 1/2，抗探测。 -pERK 1/2（Thr202 / Tyr204; 1：1000），抗ERK1 / 2，抗-pPKB（Ser473; 1：1000）或抗PKB一抗。用辣根过氧化物酶（HRP）偶联的二抗开发印迹，并用Amersham ECL试剂在Amersham Hyperfilm上开发[1]。

[动物实验]

小鼠[1]使用雌性NCr-nu / nu小鼠。携带75至150mg肿瘤的小鼠用索拉非尼（7.5至60mg / kg）口服治疗，每天施用9天。在每个模型中，索拉非尼产生剂量依赖性肿瘤生长抑制，没有毒性迹象，通过相对于对照动物增加的体重减轻或药物相关致死率来测量。与抗肿瘤效力研究平行，另外一组4只带有100至200mg肿瘤的小鼠用载体或索拉非尼（30至60mg / kg）口服治疗，每天给药5天，这是产生完整肿瘤的最短治疗持续时间。治疗组停滞。大鼠[2]在该研究中，使用100至120g雄性白化病大鼠。在适应期后，将大鼠称重并随机分成三组：第1组（正常对照组; n = 10）每天给予载体8周。第2组（DENA组; n = 15）接受ip单剂量的200mg / kg DENA。第3组（索拉非尼组; n = 12）在DENA ip注射后6周，以10mg / kg的剂量口服给予索拉非尼，持续2周。在实验结束时（8周），将大鼠称重，用乙醚麻醉并杀死，解剖它们的肝脏。将新鲜肝脏用冰冷的盐水洗涤两次，用干净的纸巾擦干，并称重。肝脏指数计算为肝脏重量（g）/最终体重（g）×100。将肝脏分成五部分：一部分保存在10％福尔马林中用于组织病理学检查，另一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。

[参考文献]

[1]. Wilhelm SM, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-109.

[2]. El-Ashmawy NE, et al. Sorafenib effect on liver neoplastic changes in rats: more than a kinase inhibitor. Clin Exp Med. 2016 Apr 16.

[3]. Jin W, et al. Long non-coding RNA TUC338 is functionally involved in sorafenib-sensitized hepatocarcinoma cells by targeting RASAL1. Oncol Rep. 2017 Jan;37(1):273-280.

[4]. Li M, et al. Activation of an AKT/FOXM1/STMN1 pathway drives resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Br J Cancer. 2017 Aug 29.

[相关活性小分子]

索拉非尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
523.3±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
202-204°C

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃

[ 分子量 ]:
464.825

[ 闪点 ]:
270.3±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
464.086304

[ PSA ]:
92.35000

[ LogP ]:
5.16

[ 外观性状 ]:
白色至灰白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.626

[ 储存条件 ]:
-20°C Freezer

索拉非尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .

[ 安全声明 (欧洲) ]:
S26-S37/39

[ WGK德国 ]:
2

[ RTECS号 ]:
HM1650000

索拉非尼合成路线

详细合成路线

索拉非尼上下游产品

索拉非尼上游产品

索拉非尼下游产品

索拉非尼相关知识

索拉非尼的作用和生物活性

2018-11-06 11:36:30

索拉非尼是一种靶向生长信号和血管生成的合成化合物。索拉非尼阻断酶RAF激酶，这是控制细胞分裂和增殖的RAF/MEK/ERK信号通路的关键组分;此外，索拉非尼抑制VEGFR-2/PDGFR-β信号级联反应，从而阻断肿瘤血管生成。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。首先我们介...