GENZ-644282

Genz-644282 是一种非喜树碱类拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 抑制剂,可用于癌症研究。

研究领域 >> 癌症

Topoisomerase I

Genz-644282是拓扑异构酶I抑制剂。 Genz-644282显示出针对29种人肿瘤细胞系的有效活性,IC50范围为1.8 nM至1.8μM[1]。 Genz-644282抑制PPTP细胞系,IC50为0.2-21.9 nM,平均IC50值为1.2 nM [2]。 Genz-644282有效捕获Top1-DNA共价切割复合物。 Genz-644282(0.1μM)在人结肠癌HCT116细胞和乳腺癌MCF7细胞中诱导γH2AX灶。 Genz-644282对CPT抗性人癌细胞系具有细胞毒性[3]。

当对小鼠静脉内施用时,Genz-644282(1-4mg/kg)具有活性。 Genz-644282(2.7mg/kg,iv)在人HCT-116结肠癌异种移植物中引起34天的肿瘤生长延迟(TGD),在人HT-29结肠癌异种移植物和携带NCI-H460人的小鼠中引起27天。非小细胞肺癌。 Genz-644282(2mg/kg,iv)在人HCT-15结肠癌异种移植物中产生33天的TGD,在携带LOX-IMVI黑素瘤的小鼠中产生28天。此外,Genz-644282(1mg/kg,iv)在携带DLD-1人结肠癌异种移植物的小鼠中导致14天的TGD。 Genz-644282(1.7 mg/kg,iv)在携带786-O肿瘤的小鼠中产生23天的TGD,在NCI-H1299人非小细胞肺癌异种移植物中产生33天的TGD [1]。最大耐受剂量(MTD,4mg/kg)的Genz644282导致在6/6可评估的实体瘤模型中维持完全应答(MCR)。 Genz644282(2 mg/kg)在3/3肿瘤模型中诱导CR或MCR,并在17个(41％)模型中的7个中引起客观消退,但1 mg/kg时没有客观反应[2]。

在二至四个独立实验中，将29个已建立的人肿瘤细胞系暴露于Genz-644282的浓度范围。代表一系列组织学和潜在抗性机制的人肿瘤细胞系包括MIA PaCa-2，AsPC-1，BxPC-3，CFPAC-1，Hs766T和Capan-1胰腺癌，MEL624，C32，Hs695T和SK-MEL-3黑素瘤，NCI-H1299，NCI-H292，NCI-H1915和SW900非小细胞肺癌，HCC1395，HCC1937，HCC202，Hs578T，T-47D和ZR-75-1乳腺癌，ACHN，769-P，A- 498，A-704，SW156，Caki-2和TK-10肾癌和OVCAR-4和OVCAR-5卵巢癌。将细胞以4×10 3 /孔接种在96孔组织培养板中的100μLRPMI培养基中，所述培养基补充有5％FBS和12种浓度的Genz-644282，浓度为0.1nM至10μM，每种浓度一式三份进行测试。将板在37℃下在含有5％CO 2的潮湿空气中孵育过夜。将板与Genz-644282在37℃下与湿润空气/ 5％CO 2温育72小时。孵育期后，使用Cell Titer-Glo发光细胞活力测定法读取测试板。使用Synergy HT读板器利用相关的ineticalc软件版本＃3.4测量发光。通过与每个细胞系的未处理对照的发光相比较，将发光数据转化为生长分数，并从图形数据确定IC50和IC90值。每个细胞系在至少两次独立实验中进行测试[1]。

将Nu / nu小鼠皮下植入4mm 3肿瘤片段，并在肿瘤达到200mm 3时开始治疗。在注射前新制备化合物，Genz-644282配制成M / 6乳酸盐，D5W中的伊立替康（5％葡萄糖，水溶液），盐水中的吉西他滨和乙醇中的多西紫杉醇，Cremophor EL和盐水。在人HCT-116，HT-29，HCT-15和DLD-1结肠癌和786-O肾细胞癌异种移植物的实验中，将Genz-644282与伊立替康进行比较。每四天通过IV注射以60mg / kg /天施用伊立替康，进行三次注射。将Genz-644282与多西紫杉醇在人CIH460非小细胞肺癌异种移植物中进行比较。多西紫杉醇以隔日静脉注射12,16或20mg / kg /天给药，进行三次注射。将Genz-644282与人LOX-IMVI黑素瘤异种移植物中的达卡巴嗪进行比较。达卡巴嗪以90mg / kg /天的剂量通过IP注射每天一次给药，持续5天。在所有体内实验中，Genz-644282以1,1,17,1.7,2.7或4.1mg / kg /天通过静脉注射，每周3次，每周3次，持续2周[1]。

[1]. Kurtzberg LS, et al. Genz-644282, a novel non-camptothecin topoisomerase I inhibitor for cancer treatment. Clin Cancer Res. 2011 May 1;17(9):2777-87.

[2]. Houghton PJ, et al. Testing of the topoisomerase 1 inhibitor Genz-644282 by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer. 2012 Feb;58(2):200-9.

[3]. Sooryakumar D, et al. Molecular and cellular pharmacology of the novel noncamptothecin topoisomerase I inhibitor Genz-644282. Mol Cancer Ther. 2011 Aug;10(8):1490-9.

喜树碱 | 7-乙基-10羟基喜树碱 | 依沙替康甲磺酸盐 | Daun02 | 盐酸依达比星 | β-拉帕醌 | 白桦脂酸 | 替尼泊苷 | 安吖啶 | TAS-103二盐酸盐 | 氨萘非特 | 盐酸Ellipticine | 吡柔比星 | 巴诺蒽醌 二盐酸盐 | Voreloxin (SNS-595) hydrochloride