GENZ-123346

Genz-123346是阻断神经酰胺向GL1转化的GL1合酶的抑制剂; 抑制GM1IC50值为14 nM。

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IC50: 14 nM (GM1)[1]

在无毒浓度下将细胞暴露于Genz-123346和其他GCS抑制剂可以增强细胞毒性抗癌剂对肿瘤细胞的杀伤。 Genz-123346和一些其他GCS抑制剂是多药耐药外排泵的底物,例如P-gp(ABCB1,gP-170)。在选择过表达P-gp或内源性表达P-gp的细胞系中,Genz-123346的化学增敏作用主要是由于对P-gp功能的影响[2]。 Genz-123346(Genz)是自噬通量的增强子[3]。

在Zucker糖尿病性脂肪大鼠中,Genz-123346可以降低葡萄糖和A1C水平并改善葡萄糖耐量。药物治疗还可以防止胰腺β细胞功能的丧失,并保持动物分泌胰岛素的能力。在饮食诱导的肥胖小鼠中,用Genz-123346处理使A1C水平正常化并改善葡萄糖耐量。在小鼠和大鼠中,药物的口服生物利用度分别为约10％和30％,血浆半衰期为30-60分钟[1]。 Genz-123346治疗导致肾GlcCer和GM3水平的剂量依赖性降低,其转化为囊性疾病的有效抑制。观察到Genz-123346对Akt-mTOR信号传导途径的直接作用,Akt和核糖体蛋白S6的磷酸化降低[4]。

大鼠：Genz-123346溶于水。用Genz-123346（75mg / kg）治疗6周的Zucker糖尿病性肥胖大鼠禁食过夜。第二天早晨，将禁食的大鼠麻醉并向肝门静脉注射5单位人胰岛素。注射后2分钟收获股四头肌和肝脏，并立即在液氮中冷冻。胰岛素受体是免疫沉淀的。通过免疫印迹分析免疫沉淀物[1]。小鼠：C57BL / 6小鼠以高脂肪（45％kcal）饮食喂养8周，将具有相当的体重增加，葡萄糖和胰岛素水平的肥胖小鼠分配至治疗组或对照组。然后每天用Genz-123346或水强化小鼠10周[1]。

[1]. Zhao H, et al. Inhibiting glycosphingolipid synthesis improves glycemic control and insulin sensitivity in animal models of type 2 diabetes. Diabetes. 2007 May;56(5):1210-8.

[2]. Chai L, et al. The chemosensitizing activity of inhibitors of glucosylceramide synthase is mediated primarily through modulation of P-gp function. Int J Oncol. 2011 Mar;38(3):701-11.

[3]. Shen W, et al. Inhibition of glucosylceramide synthase stimulates autophagy flux in neurons. J Neurochem. 2014 Jun;129(5):884-94

[4]. Natoli TA, et al. Inhibition of glucosylceramide accumulation results in effective blockade of polycystic kidney disease in mouse models. Nat Med. 2010 Jul;16(7):788-92.

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