99592-32-2

• 常用中文名：舍他康唑
• 常用英文名：sertaconazole
• CAS号：99592-32-2
• 分子式：C₂₀H₁₅Cl₃N₂OS
• 分子量：437.770
• 相关类别： 原料药 人工合成抗感染类药 抗真菌类药
• 发布时间：2018-08-30 14:35:19
• 更新时间：2024-01-08 16:26:01
• 舍他康唑(FI7056游离碱)是一种广谱局部抗真菌剂,通过激活p38-COX-2-PGE2途径发挥抗炎活性。舍他康唑也是一种微管抑制剂,具有抗增殖作用,诱导细胞凋亡和自噬,还可以抑制细胞迁移[1][2][3][4]。

名称

• 中文名: 舍他康唑
• 英文名: 1-[2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole
• 中文别名: 1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐
• 英文别名: Sertaconazolum; Sertaconazol; 1H-Imidazole, 1-[2-[(7-chlorobenzo[b]thien-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-; 1-{2-[(7-Chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}-1H-imidazole; T56 BSJ IG D1OYR BG DG&1- AT5N CNJ; Sertaconazole (INN); MFCD00868881; Sertaconazolum [Latin]; sertaconazole; Ertaczo; Sertaconazol [Spanish]; 1-{2-[(7-chloro-3-benzo[b]thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}-1H-imidazole; 1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophene-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazole; 7-Chloro-3-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy-methyl]benzo[b]thiophene; 1-[2-[(7-chlorobenzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]imidazole; (±)-1-[2,4-Dichloro-β-[(7-chlorobenzo[b]thien-3-yl)methoxy]phenethyl]imidazole; FI-7045; 7-chloro-3-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxymethyl]benzo[b]thiophene; 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 614.1±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₀H₁₅Cl₃N₂OS
• 分子量: 437.770
• 闪点: 325.2±31.5 °C
• 精确质量: 435.997070
• PSA: 55.29000
• LogP: 7.49
• 蒸汽压: 0.0±1.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.675
• 储存条件: -20°C
• 稳定性:

  硝酸舍他康唑(Sertaconazole Nitrate)：C20 H15C13N2OS?HNO3。[99592-39-9]。白色结晶性粉末，无臭。易溶于乙醇(1.7%)或氯仿(1.5%)，微溶于丙酮(0.95%)，极微溶于正辛醇(0.069%)，几不溶于水(＜0.01%)。pKb7.26。熔点158～160℃。UV最大吸收(甲醇)：302.3(A_1cm^1%79.8)，292.9，260.3nm。

• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：114.53

  2、 摩尔体积（cm³/mol）：304.8

  3、 等张比容（90.2K）：304.8

  4、 表面张力（dyne/cm）：51.4

  5、 极化率（10-24cm3）：45.40

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

  2.氢键供体数量:0

  3.氢键受体数量:3

  4.可旋转化学键数量:6

  5.互变异构体数量:无

  6.拓扑分子极性表面积55.3

  7.重原子数量:27

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:488

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:1

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1.熔点：146-147℃。

生物活性

• 描述: 舍他康唑(FI7056游离碱)是一种广谱局部抗真菌剂,通过激活p38-COX-2-PGE2途径发挥抗炎活性。舍他康唑也是一种微管抑制剂,具有抗增殖作用,诱导细胞凋亡和自噬,还可以抑制细胞迁移[1][2][3][4]。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡
  研究领域 >> 癌症
  研究领域 >> 感染
  信号通路 >> 抗感染 >> 真菌
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 微管/微管蛋白
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> p38 MAPK
  研究领域 >> 炎症/免疫
  信号通路 >> 细胞骨架 >> 微管/微管蛋白
• 体外研究: Sertaconazole(0.03-40µg/mL；24小时)抑制150株酵母菌,其中包括六种念珠菌,算术平均MIC为0.77µg/mL[1]。舍他康唑(1µg/mL；5、10、30、60分钟)以时间依赖性方式激活p38 MAP激酶[2]。Sertaconazole(1,2µg/mL；6,8或24小时)通过COX-2在角质形成细胞中增加PGE2的两倍释放,这依赖于p38激活[2]。西康唑(10、20、30、40µM；24小时)通过解聚间期微管和纺锤体微管,诱导强烈的有丝分裂阻滞,从而诱导染色体聚集缺陷并产生抗增殖作用[3]。Sertaconazole(20,40µM；24小时)通过p53途径诱导HeLa细胞凋亡[3]。Sertaconazole(20、30µM；24、48和72小时)以浓度依赖性方式抑制HeLa细胞的迁移[3]。舍他康唑(15,30µM；24小时)诱导A549、H460细胞自噬[4]。细胞存活率测定[1]细胞系：白念珠菌、吉列蒙念珠菌、克鲁西念珠菌、副硅氧烷、热带念珠菌、无毛念珠菌浓度：0.03-40µg/m孵育时间：24小时结果：对150株酵母菌(六种念珠菌),其中包括白念珠菌,吉列蒙弧菌、克鲁斯弧菌、副西罗弧菌、热带念珠杆菌、无毛弧菌,其算术平均MIC值分别为1.02、0.51、0.38,分别为0.31、1.67和0.78µg/mL。Western印迹分析[2]细胞系：HaCaT细胞浓度：1µg/mL孵育时间：5、10、30、60分钟结果：显示p38 MAP激酶和Hsp27的激活活性呈时间依赖性。Western印迹分析[2]细胞系：HaCaT细胞浓度：1,2µg/mL孵育时间：6或8小时结果：诱导COX-2表达50%,导致PGE2释放增加两倍。Western印迹分析[2]细胞系：siRNA转染的HaCaT细胞(无p38 MAP激酶表达)浓度：1µg/mL孵育时间：24小时结果：介导的PGE2诱导依赖于p38激活。细胞增殖试验[3]细胞系：HeLa、HEK-293、MCF-7、A549细胞浓度：0-100µM孵育时间：24小时结果：显示抗增殖活性,对HeLa,HEK-29 3、A549和MCF-9细胞的IC50分别为38、45.1、41.5和40.8µM。在浓度超过30μM时表现出有丝分裂阻滞活性和诱导细胞死亡,但有丝分裂细胞数量没有显著增加。解聚的间期微管和纺锤体微管导致染色体一致性缺陷。凋亡分析[3]细胞系：HeLa细胞浓度：10、20、40µM孵育时间：24小时结果：在浓度为10、20和40μM时,分别诱导约5%、10%和21%的细胞凋亡。Western Blot分析[3]细胞系：A549细胞浓度：20,40µM孵育时间：24小时结果：通过p53途径诱导凋亡,p53表达分别从30%到50%和95%,p21表达分别从11%到39%和40%。导致p53的两个直接转录靶标Noxa和Puma过度表达。细胞迁移试验[3]细胞系：HeLa细胞浓度：20、30µM孵育时间：24、48和72 h结果：在低于其IC50的浓度下抑制HeLa的迁移,其浓度依赖性。细胞自噬测定[4]细胞系：A549、H460细胞浓度：15、30µM孵育时间：24小时结果：内源性LC3点状细胞和LC3强度增加,这表明A549和H460中诱导了自噬。
• 体内研究: 舍他康唑(1%(w/v)；应用于左耳一次)抑制TPA诱导的CD-1小鼠耳水肿[2]。动物模型：CD-1小鼠(TPA诱导的耳水肿模型)[2]。剂量：1%(w/v)给药：应用于左耳,一次。结果：通过介导PGE2的释放,小鼠的炎症反应明显减轻。
• 参考文献:

  [1]. Carrillo-Muñoz AJ, et al. In-vitro antifungal activity of sertaconazole, econazole, and bifonazole against Candida spp. J Antimicrob Chemother. 1995 Oct;36(4):713-6.

  [2]. Sur R, et al. Anti-inflammatory activity of sertaconazole nitrate is mediated via activation of a p38-COX-2-PGE2 pathway. J Invest Dermatol. 2008 Feb;128(2):336-44.

  [3]. Sebastian J, et al. Sertaconazole induced toxicity in HeLa cells through mitotic arrest and inhibition of microtubule assembly. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2021 Jun;394(6):1231-1249.

  [4]. Zhang W, et al. Sertaconazole provokes proapoptotic autophagy via stabilizing TRADD in nonsmall cell lung cancer cells. MedComm (2020). 2021 Dec 16;2(4):821-837.

毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION RTECS NUMBER : NI4376750 CHEMICAL NAME : 1H-Imidazole, 1-(2-((7-chlorobenzo(b)thien-3-yl)methoxy)-2-(2,4-dic hlorophenyl)ethyl)- CAS REGISTRY NUMBER : 99592-32-2 LAST UPDATED : 199707 DATA ITEMS CITED : 11 MOLECULAR FORMULA : C20-H15-Cl3-N2-O-S MOLECULAR WEIGHT : 437.78 HEALTH HAZARD DATA ACUTE TOXICITY DATA TYPE OF TEST : LD - Lethal dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : >8 gm/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,725,1992 TYPE OF TEST : LD - Lethal dose ROUTE OF EXPOSURE : Intraperitoneal SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : >8 gm/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,725,1992 TYPE OF TEST : LD - Lethal dose ROUTE OF EXPOSURE : Subcutaneous SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : >8 gm/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,725,1992 TYPE OF TEST : LD - Lethal dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : >8 gm/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,725,1992 TYPE OF TEST : LDLo - Lowest published lethal dose ROUTE OF EXPOSURE : Intraperitoneal SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : 8 gm/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,725,1992 TYPE OF TEST : LD - Lethal dose ROUTE OF EXPOSURE : Subcutaneous SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : >8 gm/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,725,1992 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA ** TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 54600 mg/kg/26W-C TOXIC EFFECTS : Blood - other changes Blood - changes in erythrocyte (RBC) count Biochemical - Enzyme inhibition, induction, or change in blood or tissue levels - phosphatases REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,732,1992 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 8400 mg/kg/28D-I TOXIC EFFECTS : Biochemical - Enzyme inhibition, induction, or change in blood or tissue levels - phosphatases Biochemical - Metabolism (Intermediary) - xanthine, purine or nucleotides including urate REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,727,1992 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Mammal - species unspecified DOSE/DURATION : 32500 mg/kg/26W-I TOXIC EFFECTS : Blood - changes in leukocyte (WBC) count Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain Biochemical - Enzyme inhibition, induction, or change in blood or tissue levels - transaminases REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42,732,1992 ** REPRODUCTIVE DATA ** TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral DOSE : 1950 mg/kg SEX/DURATION : female 6-18 day(s) after conception TOXIC EFFECTS : Reproductive - Specific Developmental Abnormalities - cardiovascular (circulatory) system Reproductive - Specific Developmental Abnormalities - hepatobiliary system REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42(1),739,1992 TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Oral DOSE : 5550 mg/kg SEX/DURATION : female 16-31 day(s) after conception lactating female 21 day(s) post-birth TOXIC EFFECTS : Reproductive - Effects on Newborn - viability index (e.g., # alive at day 4 per # born alive) REFERENCE : ARZNAD Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- Volume(issue)/page/year: 42(1),739,1992

安全

• 危害码 (欧洲): Xi
• 安全声明 (欧洲): S22-S24/25
• WGK德国: 2
• RTECS号: KM6557000

合成路线

17512-61-7 24155-42-8 ~% 99592-32-2

文献：European Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 21, # 4 p. 329 - 332

上下游产品

上游产品  2
17512-61-7 24155-42-8
下游产品  0

制备

在氮气保护下，将氢化钠(约50%) (1.60mmol)用六甲基磷酰胺(HMPT)(3×5m1)洗3次。在0℃和剧烈搅拌下，加入化合物(I)(0.372g，1.45mmo1)(其制备可参见Godefroi E F，et a1．J Med Chem，1969，12：784)在5ml六甲基磷酰胺的溶液，在0℃下搅拌至氢气放出停止，再在50℃下搅拌1h。冷至0℃，在搅拌下，缓慢加入溶于5ml六甲基磷酰胺的2-(溴甲基)苯并[b]噻吩(0.42g，1.60mmo1)(其制备参见Cuberes M．Et a1.Magn Reson Chem，1985，23：814)，在室温下搅拌5h。加入乙醚和水进行分配。分出有机层，水洗，干燥，浓缩。剩余物用硅胶层析提纯，得舍他康唑，收率62%，熔点146-147℃。