193275-84-2

• 常用中文名：氯那法尼
• 常用英文名：Lonafarnib
• CAS号：193275-84-2
• 分子式：C₂₇H₃₁Br₂ClN₄O₂
• 分子量：638.822
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 代谢(Metabolism) Transferase 抑制剂
• 发布时间：2018-04-13 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 19:53:44
• Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂,作用于 H-ras,K-ras 和 N-ras,IC50 分别为 1.9 nM,5.2 nM 和 2.8 nM。

名称

• 中文名: 洛那法尼
• 英文名: lonafarnib
• 中文别名: 克利贝特; 4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺; 氯那法尼; 克利贝特.环已双妥明
• 英文别名: 1-PiperidinecarboxaMide,4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibroMo-8-chloro-6; 4-{2-[4-(3,10-dibromo-8-chloro-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-piperidine-1-carboxylic acid amide; Lonafarnib; 4-{2-[4-(3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-piperidine-1-carboxylic acid amide; 4-[2-[4-[(11R)-3,10-DibroMo-8-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-1; [14C]-Lonafarnib; LonafarMib; 4-(2-{4-[(11R)-3,10-Dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)-1-piperidinecarboxamide; Lonafarnib [usan]; (+)-4-[2-[4-(8-chloro-3,10-dibromo-6,11-dihydro-5H-benzo-[5,6]cyclohepta[1,2-b]-pyridin-11(R)-yl)-1-piperidinyl]-2-oxo-ethyt]-1-piperidinecarboxamide; Sarasar; 1-Piperidinecarboxamide, 4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl]-1-piperidinyl]-2-oxoethyl]-

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 710.4±70.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 214.5-215.9° (monohydrate); mp 222-223°
• 分子式: C₂₇H₃₁Br₂ClN₄O₂
• 分子量: 638.822
• 闪点: 383.5±35.7 °C
• 精确质量: 636.050232
• PSA: 79.53000
• LogP: 5.03
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.3 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.630
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂,作用于 H-ras,K-ras 和 N-ras,IC50 分别为 1.9 nM,5.2 nM 和 2.8 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 法呢基转移酶
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 1.9 nM (H-ras), 5.2 nM (K-ras), 2.8 nM (N-ras)[1]

• 体外研究: Lonafarnib(Sch66336)有效抑制全细胞中的Ha-Ras加工,并阻断表达活化的Ki-Ras蛋白的成纤维细胞和人肿瘤细胞系的反式生长特性[1]。与对照治疗相比,所有含有Lonafarnib(10μM)的治疗组均显示出显着更高水平的非芳基化H-Ras(116-137％)[2]。
• 体内研究: 在小鼠,大鼠和猴子系统中,Lonafarnib(Sch66336)具有优异的口服生物利用度和药代动力学特性。在裸鼠中,Lonafarnib在多种人类肿瘤异种移植模型中表现出有效的口腔活性,包括结肠,肺,胰腺,前列腺和膀胱来源的肿瘤[1]。与媒介物处理的对照动物相比,单独的Lonafarnib(通过口服强饲法80mg/kg,每天一次)具有有限的抑制原位U87肿瘤的能力(T/C为0.67)。 XRT/Tem(2.5Gy /天,2天;通过口服管饲5mg/kg,XRT前90分钟)的组合被设计为在体内产生适度的肿瘤生长抑制(T/C为0.42)。同时使用Lonafarnib/XRT/Tem(通过口服强饲法,Lonafarnib 80 mg/kg,每日一次,XRT 2.5Gy /天,持续2天,以及在XRT前90分钟通过口服强饲法测定5 mg/kg),提供最强的生长减少(T/C为0.02)并且明显比XRT/Tem更有效(p <0.04),大多数动物在两周后表现出肿瘤体积减少(p <0.05)并且在4周后持续存在(p <0.05)[ 2]。
• 激酶实验: FPT活性通过测量[3H]法呢基从[3H]法呢基PPi向三氯乙酸可沉淀的Ha-Ras-CVLS的转移来确定。使用[3H]香叶基香叶基二磷酸和Ha-Ras-CVLL作为底物类似地测定GGPT-1活性[1]。
• 细胞实验: 使用CellTiter96水性测定试剂盒。在96孔组织培养板中以5000个细胞/孔进行测定。在药物暴露后24小时照射平板并在XRT后96小时测定，每天施用新的药物处理。为了定量，将染料直接添加到每个孔中，根据制造商的建议洗涤板，并通过光密度确定细胞活力。使用学生T检验分析显着性。将12孔板接种100,000个细胞/孔。在接种后24小时开始药物治疗，并且每24小时更换培养基，总共96小时的药物暴露。在药物暴露24小时后照射平板。将来自一式三份处理组的细胞用胰蛋白酶消化并在照射后48小时使用Z1系列库尔特计数器计数，并与来自第1天计数的孔的细胞数（药物处理开始当天）进行比较。药物处理后的增殖相对于对照孔标准化，并表示为对照处理的％。使用学生T检验分析显着性[2]。
• 动物实验: 小鼠[2] Lonafarnib每天给予一次，剂量为80mg / kg，每周两次称重，以确保准确给药。在XRT之前90分钟通过管饲法以5mg / kg给予替莫唑胺（Tem）。对于照射，将麻醉的小鼠置于铅屏蔽装置中，该装置仅限制对头部的辐射暴露。使用Gammacell 40辐照器以100rad / min的速度递送治疗（2.5Gy /天，持续两天）。对于体内组合实验，选择次优剂量的XRT / Tem以允许鉴定Lonafarnib的协同作用。
• 参考文献:

  [1]. Liu M, et al. Antitumor activity of SCH 66336, an orally bioavailable tricyclic inhibitor of farnesyl protein transferase, in human tumor xenograft models and wap-ras transgenic mice. Cancer Res. 1998 Nov 1;58(21):4947-56.

  [2]. Chaponis D, et al. Lonafarnib (SCH66336) improves the activity of temozolomide and radiation for orthotopic malignant gliomas. J Neurooncol. 2011 Aug;104(1):179-89.

安全

• 符号: GHS07
• 信号词: Warning
• 危害声明: H315-H319-H335
• 警示性声明: P305 + P351 + P338
• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport

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