936890-98-1

• 常用中文名：OSI-027
• 常用英文名：OSI-027
• CAS号：936890-98-1
• 分子式：C₂₁H₂₂N₆O₃
• 分子量：406.438
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR) mTOR 抑制剂
• 发布时间：2016-04-29 02:24:42
• 更新时间：2024-01-02 12:36:22
• OSI-027 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂,IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2,IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。

名称

• 中文名: 反式-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-F][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷羧酸
• 英文名: 4-[(5Z)-4-amino-5-(7-methoxyindol-2-ylidene)-1H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid
• 英文别名: K1146_Kinasechem; Cyclohexanecarboxylic acid, 4-[4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-, trans-; cc-501; Cyclohexanecarboxylic acid,4-(4-amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo(5,1-f)(1,2,4)triazin-7-yl)-,trans; 4-[(5E)-4-Amino-5-(7-methoxy-2H-indol-2-ylidene)-1,5-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexanecarboxylic acid; OSI-027; trans-4-[4-Amino-5-(7-methoxy-1H-indol-2-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]cyclohexanecarboxylic acid; S2624_Selleck; Cyclohexanecarboxylic acid, 4-[(5E)-4-amino-1,5-dihydro-5-(7-methoxy-2H-indol-2-ylidene)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-; UNII-25MKH1SZ0M

物化性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 沸点: 591.4±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₂₂N₆O₃
• 分子量: 406.438
• 闪点: 311.5±32.9 °C
• 精确质量: 406.175354
• PSA: 131.42000
• LogP: -0.37
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±3.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.788
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: OSI-027 是一种 ATP 竞争性的 mTOR 激酶活性抑制剂,IC50 为 4 nM。OSI-027 抑制 mTORC1 和 mTORC2,IC50 分别为 22 nM 和 65 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  mTORC1:22 nM (IC50)

  mTORC2:65 nM (IC50)

  mTOR:4 nM (IC50)

  PI3K-γ:0.42 μM (IC50)

  PI3K-α:1.3 μM (IC50)

  DNA-PK:1 μM (IC50)

  Autophagy

• 体外研究: OSI-027是一种ATP竞争性抑制剂,靶向mTORC1和mTORC2,IC50分别为22 nM和65 nM。 OSI-027还抑制PI3K-α,PI3K-γ和DNA-PK,IC50分别为1.3μM,0.42μM和1.0μM。 OSI-027抑制磷酸-4E-BP1的mTOR信号传导,IC50为1μM[1]。
• 体内研究: 用雷帕霉素或OSI-027处理12天对GEO结肠直肠异种移植物生长的影响与我们的体外实验一致。用雷帕霉素(20mg/kg)处理抑制磷酸-S6和磷酸-4E-BP1,而Akt磷酸化增加29％。相反,OSI-027(65mg/kg)抑制mTORC1和mTORC2效应子。 2小时后,观察到4E-BP1,Akt和S6磷酸化降低,并且S6和Akt的抑制持续24小时。 OSI-027的血浆药物浓度与这些对mTORC1和mTORC2信号传导的作用成反比。 OSI-027的中位血浆药物浓度在2小时时为21.3μM,在8小时时为14.9μM。在H292人肺和Ovcar-5人卵巢异种移植肿瘤中测试OSI-027加舒尼替尼的体内功效。用OSI-027(50mg/kg)处理21天的H292肿瘤在治疗持续时间(TGI)中具有61％的中值肿瘤生长抑制。舒尼替尼(40 mg/kg)治疗21天,中位TGI为47％。然而,将OSI-027与舒尼替尼组合的中位TGI为100％,最大肿瘤消退率为59％,与单独的任一药物相比具有统计学显着性改善。用OSI-027或舒尼替尼治疗的Ovcar-5异种移植肿瘤分别具有55％和68％的中值TGI。施用舒尼替尼的OSI-027具有显着更好的中位TGI 100％,最大肿瘤消退率为38％[1]。在雷帕霉素(RAPA)组中,3只大鼠表现出典型的LTx-aGVHD症状,并在肝脏后27至35天死亡移植(LT);其余5只大鼠未出现LTx-aGVHD症状并存活超过100天。相比之下,OSI-027组中的7只大鼠存活超过100天而没有LTx-aGVHD症状,并且只有一只大鼠表现出LTx-aGVHD症状并且在LT后第33天死亡[2]。
• 激酶实验: 通过SelectScreen分析服务在100mM ATP浓度下进行包括蛋白质和脂质激酶在内的一组40种其他重组激酶的测定。使用Ambit KinomeScan平台[1]，在单一浓度的OSI-027或OXA-01（3μM）下测试一组广泛的激酶，以评估每种激酶或突变体变体的抑制百分比。
• 细胞实验: 为了研究药物治疗对细胞信号传导的影响，将Ovcar-3细胞接种在正常生长培养基中。 24小时后，除去血清并将细胞血清饥饿过夜。将雷帕霉素，OSI-027和OXA-01溶解于DMSO中，并以不同浓度加入细胞中。孵育2小时后，细胞用10 ng / mL胰岛素刺激生长因子3至5分钟，然后用冷PBS冲洗并裂解[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]对于异种移植模型，收获细胞，皮下植入nu / nu CD-1小鼠的右侧，并分析肿瘤生长。携带GEO异种移植物的小鼠用OSI-027（65mg / kg）或载体处理12天，并在第2,8和24小时收集肿瘤。包括肿瘤生长抑制和回归计算。大鼠[2]使用无特定病原体的雌性Lewis大鼠，雄性BN大鼠，雄性Lew-Tg（CAG-EGFP）YsRrrc大鼠和雄性Lew-TgYsRrrc大鼠。进行原位LT。没有使用抗生素。在LT（30分钟内）后立即通过阴茎背静脉将新鲜制备的脾细胞（4×108，悬浮在500μLPBS中）的Lew-Tg YsRrrc大鼠输注到每个受体中。 LTx-aGVHD模型大鼠分为三个实验组：RAPA（1mg / kg），OSI-027（1mg / kg）或对照（等量载体）组;从第7天到第15天，通过尾静脉给予治疗。
• 参考文献:

  [1]. Falcon BL, et al. Reduced VEGF production, angiogenesis, and vascular regrowth contribute to the antitumor properties of dual mTORC1/mTORC2 inhibitors. Cancer Res. 2011 Mar 1;71(5):1573-83.

  [2]. Zhi X, et al. OSI-027 modulates acute graft-versus-host disease after liver transplantation in a rat model. Liver Transpl. 2017 Sep;23(9):1186-1198.

  [3]. Zhang Y, et al. PP2AC Level Determines Differential Programming of p38-TSC-mTOR Signaling and Therapeutic Response to p38-Targeted Therapy in Colorectal Cancer. EBioMedicine. 2015 Nov 19;2(12):1944-56.