952021-60-2

• 常用中文名：PF 477736
• 常用英文名：PF-477736
• CAS号：952021-60-2
• 分子式：C₂₂H₂₅N₇O₂
• 分子量：419.480
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) Chk 抑制剂
• 发布时间：2017-04-09 12:52:50
• 更新时间：2024-01-02 15:07:05
• PF 477736 是一种有效的,ATP 竞争性的 Chk1 抑制剂,Ki 为 0.49 nM,对其选择性是 Chk2 (Ki, 47 nM) 的 100 倍。

名称

• 中文名: (alphaR)-alpha-氨基-N-[5,6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮杂卓-8-基]环己烷乙酰胺
• 英文名: Cyclohexaneacetamide​, α-​amino-​N-​[5,​6-​dihydro-​2-​(1-​methyl-​1H-​pyrazol-​4-​yl)​-​6-​oxo-​1H-​pyrrolo[4,​3,​2-​ef]​[2,​3]​benzodiazepin-​8-​yl]​-​, (αR)​-
• 英文别名: (2R)-2-Amino-2-cyclohexyl-N-[2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-5,6-dihydro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-yl]acetamide; Cyclohexaneacetamide, α-amino-N-[5,6-dihydro-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-yl]-, (αR)-; PF-477736; PF 477736

物化性质

• 密度: 1.6±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₂H₂₅N₇O₂
• 分子量: 419.480
• 精确质量: 419.206970
• PSA: 134.48000
• LogP: 0.95
• 外观性状: yellow
• 折射率: 1.790
• 储存条件: 2-8°C
• 水溶解性: DMSO: ≥20mg/mL

生物活性

• 描述: PF 477736 是一种有效的,ATP 竞争性的 Chk1 抑制剂,Ki 为 0.49 nM,对其选择性是 Chk2 (Ki, 47 nM) 的 100 倍。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 检查点激酶(Chk)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Chk1:0.49 nM (Ki)

  Chk2:47 nM (Ki)

  CDK1:9.9 μM (Ki)

• 体外研究: PF 477736(PF-00477736,0.01-1μM)在CA46细胞中以剂量依赖性方式消除喜树碱诱导的DNA损伤检查点。如通过细胞存活测定所确定的,PF 477736(180,360,540nM)在HT29细胞中以时间和剂量依赖性方式增强吉西他滨诱导的细胞毒性。 PF 477736(360 nM)与吉西他滨联合使用可显着降低CDK1的磷酸化,这与检查点消除和细胞进入有丝分裂一致[1]。 PF 477736(PF-00477736)对CDK1活性的抑制作用很差,Ki为9.9μM[1] [2]。
• 体内研究: PF 477736(PF-00477736,4-60mg/kg,ip)每天一次(sid)或每天两次(bid)治疗单独在人结肠Colo205异种移植模型中表现出无抗肿瘤活性。然而,PF 477736依赖性地增强了吉西他滨MTD的抗肿瘤活性。 PF 477736(15和30 mg/kg)诱导组蛋白H3磷酸化和DNA损伤,并增加来自体内异种移植模型的Colo205肿瘤样品中的细胞凋亡[1]。
• 细胞实验: 用吉西他滨（15nM）或喜树碱（25nM）处理HT29或人脐静脉内皮细胞16小时。随后以不同浓度添加PF 477736（PF-00477736）。在加入PF477736后4至48小时，除去含药物的培养基并将细胞在无药物培养基中培养。当载体处理的对照细胞90％汇合时（接种8天），收获细胞并通过Coulter计数器计数[1]。
• 动物实验: 当肿瘤在指定的治疗方案中体积为100至150mm 3时，通过ip注射施用化学治疗剂或PF 477736（PF-00477736）。吉西他滨在一系列剂量下给药，包括小鼠的最大耐受剂量（MTD），根据每3天一次进行四次治疗（q3d×4）时间表。 PF477736在吉西他滨后24小时开始根据q3d×4方案施用一系列剂量（4-60mg / kg）。考虑到腹膜内给药和体重减轻的行为反应的严重程度为5％至10％，PF 477736的MTD确定为40mg / kg。对于细胞毒性药物，MTD的平均体重减轻的发生率为5％~10％[1]。
• 参考文献:

  [1]. Blasina A, et al. Breaching the DNA damage checkpoint via PF-00477736, a novel small-molecule inhibitor of checkpoint kinase 1. Mol Cancer Ther. 2008 Aug;7(8):2394-404

  [2]. Ashwell S, et al. Keeping checkpoint kinases in line: new selective inhibitors in clinical trials. Expert Opin Investig Drugs. 2008 Sep;17(9):1331-40.

安全

• 危险品运输编码: NONH for all modes of transport