1202055-32-0

• 常用中文名：NMS-P715
• 常用英文名：NMS-P715
• CAS号：1202055-32-0
• 分子式：C₃₅H₃₉F₃N₈O₃
• 分子量：676.73100
• 相关类别： 信号通路 细胞周期/DNA损伤 MPS1
• 发布时间：2018-05-14 23:53:20
• 更新时间：2024-01-08 12:19:59
• NMS-P715 是一种选择性的，ATP 竞争性的 MPS1 抑制剂，IC₅₀ 值为 182 nM。

名称

• 中文名: NMS-P715
• 英文名: nms-p715
• 英文别名: N-(2,6-diethylphenyl)-1-methyl-8-({4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]-2-(trifluoromethoxy)phenyl}amino)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide

物化性质

• 分子式: C₃₅H₃₉F₃N₈O₃
• 分子量: 676.73100
• 精确质量: 676.31000
• PSA: 126.30000
• LogP: 6.29380
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: NMS-P715 是一种选择性的,ATP 竞争性的 MPS1 抑制剂,IC50 值为 182 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> MPS1
  信号通路 >> 细胞骨架 >> MPS1
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Mps1:182 nM (IC50)

  CK2:5.7 μM (IC50)

  MELK:6.01 μM (IC50)

  NEK6:6.02 μM (IC50)

• 体外研究: NMS-P715是MPS1的选择性抑制剂,IC50为182 nM。 NMS-P715对MPS1具有高度特异性,没有其他激酶抑制低于IC50值5μM,只有3种激酶抑制低于10μM(CK2,MELK和NEK6)。 NMS-P715推动了大规模主轴装配检查点(SAC)覆盖,EC50为65 nM。 NMS-P715(1μM)在过量表达YFP-α-微管蛋白的U2OS细胞中引起有丝分裂加速,诱导非整倍性并抑制HCT116细胞的增殖。 NMS-P715(0.5,1μM)影响有丝分裂检查点复合物(MCC)稳定性和cdc20泛素化[1]。 NMS-P715(1μM)在胰腺导管腺癌(PDAC)细胞系中显示出纺锤体组装检查点和细胞凋亡的旁路。 NMS-P715(0-25μM)也选择性抑制PDAC细胞的生长[2]。
• 体内研究: NMS-P715(10mg/kg)在携带皮下植入的人肿瘤细胞异种移植物的裸鼠中表现出37％的口服生物利用度和良好的药代动力学特性。 NMS-P715(90mg/kg,口服)具有良好的耐受性,并且在A2780卵巢癌异种移植模型中没有体重减轻或其他明显毒性的迹象。 NMS-P715(100 mg/kg,po)在A375黑色素瘤异种移植模型中抑制肿瘤生长约43％[1]。
• 激酶实验: 使用基于强阴离子交换剂的测定或P81 Multiscreen板测定化合物对MPS1和属于激酶选择性筛选（KSS）组的另外60种激酶的效力。使用5nM MPS1重组蛋白在50mM HEPES pH 7.5,2.5mM MgCl 2,1mM MnCl 2,1mM DTT，3μMNaVO3,2mMβ-甘油磷酸盐，0.2mg / mL BSA，200μMP38-中测量MPS1活性。 βtide底物 - 肽（KRQADEEMTGYVATRWYRAE）和8μMATP与1.5 nM 33P-γ-ATP。该测定以自动化方式进行，测试10个连续1：3化合物稀释液（包括NMS-P715，30μM至1.5nM）并测定IC50 [1]。
• 细胞实验: 将细胞系接种在适当的完全培养基中的384孔板中，并在接种后24小时用溶于0.1％DMSO中的化合物（NMS-P715等）处理。将细胞在37℃和5％CO 2下孵育，72小时后，使用CellTiter-Glo测定法处理平板。使用Assay Explorer软件比较处理数据与对照数据，评估抑制活性。使用S形插值曲线拟合计算增殖的IC 50。活性比计算为单细胞系IC50与所有测试细胞系的IC50平均值之比[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]在该测定中使用5-6周龄（20-22g）的无胸腺nu-nu小鼠。将A2780卵巢癌和A375黑素瘤细胞皮下移植到雌性nu-nu小鼠中。选择携带可触及肿瘤（100-200mm 3）的小鼠并随机分成对照组和治疗组。随机化后一天开始治疗。 NMS-P715通常通过口服给药，剂量为每天90-100mg / kg，持续超过7天。每组包括8只动物。在实验期间通过卡尺定期测量肿瘤尺寸并计算肿瘤质量[1]。
• 参考文献:

  [1]. Colombo R, et al. Targeting the mitotic checkpoint for cancer therapy with NMS-P715, an inhibitor of MPS1 kinase. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10255-64.

  [2]. Slee RB, et al. Selective inhibition of pancreatic ductal adenocarcinoma cell growth by the mitotic MPS1 kinase inhibitor NMS-P715. Mol Cancer Ther. 2014 Feb;13(2):307-315.