1621175-65-2

• 常用中文名：TC-G-1008
• 常用英文名：TC-G 1008
• CAS号：1621175-65-2
• 分子式：C₁₈H₁₉ClN₆O₂S
• 分子量：418.901
• 相关类别： 信号通路 G 蛋白偶联受体/G 蛋白 GHSR
• 发布时间：2018-01-28 20:09:01
• 更新时间：2024-01-12 01:07:48
• TC-G-1008 (GPR39-C3) 是有效的，有口服活性的 GPR39 激动剂，对大鼠和人类受体的EC₅₀值分别为0.4 和 0.8 nM。

名称

• 中文名: TC-G-1008
• 英文名: N-[3-Chloro-4-({[2-(methylamino)-6-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]amino}methyl)phenyl]methanesulfonamide
• 英文别名: Methanesulfonamide, N-[3-chloro-4-[[[2-(methylamino)-6-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]amino]methyl]phenyl]-; N-[3-Chloro-4-({[2-(methylamino)-6-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl]amino}methyl)phenyl]methanesulfonamide; GPR39-C3; TC-G-1008

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 662.1±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₈H₁₉ClN₆O₂S
• 分子量: 418.901
• 闪点: 354.2±34.3 °C
• 精确质量: 418.097870
• LogP: 1.14
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.678
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: TC-G-1008 (GPR39-C3) 是有效的,有口服活性的 GPR39 激动剂,对大鼠和人类受体的EC50值分别为0.4 和 0.8 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> GHSR
  研究领域 >> 代谢疾病
• 靶点:

  IC50: 0.4 nM (GPR39), 0.8 nM (GPR39)[1]

• 体外研究: TC-G-1008显示出对一组激酶的选择性(IC50>10μM),并且对相关的生长素释放肽和神经降压素-1受体没有表现出相关的结合亲和力(IC50>30μM)[1]。在HEK293-GPR39细胞中,作为正变构调节剂的GPR39-C3激活cAMP产生(Gs下游),IP1积累(Gq下游),SRF-RE依赖性转录(G12/13下游)和β -arrestin招募。 GPR39-C3通过化合物的第二次攻击诱导cAMP产生的剂量和时间依赖性应答损失[2]。
• 体内研究: TC-G-1008的大鼠和小鼠血浆蛋白结合分别测量为99.3％和99.1％。 TC-G-1008在小鼠中口服生物可利用并且强烈诱导急性GLP-1水平。在0.5％甲基纤维素/0.1%吐温80中单次口服10,30和100 mg/kg水性悬浮液后,TC-G-1008在1到1.5小时之间达到最大暴露量1.4,6.1和25.3μM分别为[1]。
• 激酶实验: 将HEK293-GPR39细胞接种并在生长培养基中在聚-d-赖氨酸包被的白色384孔板（4000细胞/孔）中在37℃，5％CO 2存在下培养过夜。为了用GPR39配体（TC-G-1008）或载体对照（DMSO）预处理细胞，除去培养基，用GPR39配体在测定缓冲液中在37℃刺激细胞指定的时间。然后，除去化合物溶液并用含有0.1％BSA的PBS洗涤两次。为了测量细胞内cAMP，用刺激缓冲液中的药物在37℃刺激细胞30分钟。通过使用HTRF cAMP动态2试剂盒确定细胞内cAMP水平[2]。
• 动物实验: 小鼠：小鼠单次口服10,30和100mg / kg TC-G-1008 [1]。
• 参考文献:

  [1]. Peukert S, et al. Discovery of 2-Pyridylpyrimidines as the First Orally Bioavailable GPR39 Agonists. ACS Med Chem Lett. 2014 Aug 4;5(10):1114-8.

  [2]. Shimizu Y, et al. Rho kinase-dependent desensitization of GPR39; a unique mechanism of GPCR downregulation. Biochem Pharmacol. 2017 Sep 15;140:105-114.