1523406-39-4

• 常用中文名：SAR405
• 常用英文名：SAR-405
• CAS号：1523406-39-4
• 分子式：C₁₉H₂₁ClF₃N₅O₂
• 分子量：443.850
• 相关类别： 信号通路 自噬 自噬
• 发布时间：2018-03-18 08:07:20
• 更新时间：2024-01-14 10:37:56
• SAR405 是一种 PIK3C3/Vps34 抑制剂，IC₅₀ 为 1.2 nM。SAR405 是自噬机制的近端抑制剂。

名称

• 中文名: SAR405
• 英文名: SAR405
• 英文别名: (8S)-9-[(5-Chloro-3-pyridinyl)methyl]-2-[(3R)-3-methyl-4-morpholinyl]-8-(trifluoromethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one; MFCD28411361; 4H-Pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one, 9-[(5-chloro-3-pyridinyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-[(3R)-3-methyl-4-morpholinyl]-8-(trifluoromethyl)-, (8S)-; SAR405

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 526.5±60.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₁₉H₂₁ClF₃N₅O₂
• 分子量: 443.850
• 闪点: 272.2±32.9 °C
• 精确质量: 443.133575
• LogP: 1.97
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.635
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: SAR405是 PIK3C3/Vps34 的抑制剂,IC50为1.2 nM。SAR405可防止自噬并与肿瘤细胞中的MTOR抑制作用协同。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  Vps34:1.2 nM (IC50)

  Autophagy

• 体外研究: SAR405是Vps34的低分子量激酶抑制剂(KD 1.5 nM)。 SAR405具有精致的蛋白质和脂质激酶选择性特征,其解释为其独特的结合模式和人Vps34的ATP结合裂缝内的分子相互作用。 SAR405对Vps34激酶活性的抑制影响晚期内体-溶酶体区室并防止自噬。 SAR405显示结合平衡常数KD为1.52±0.77nM(±sd),解离速率常数koff为3.03±0.55×10-3s-1,对应于3.8min的停留半衰期t1/2。 。接下来使用GFP-FYVE转染的HeLa细胞系[1]在专门的Vps34细胞测定中评估SAR405的活性。 SAR405是一种PIK3C3/Vps34抑制剂,可抑制自噬并与肿瘤细胞中的MTOR抑制协同作用。 SAR405是自噬机制的近端抑制剂。 SAR405可防止自噬体形成,IC50为42 nM。用SAR405处理饥饿细胞以剂量依赖性方式完全抑制向LC3-II的转化。然后研究SAR405对自噬的影响。 GFP-LC3模型用于HTS并证实其对饥饿细胞的活性(IC50 = 419nM)。还通过野生型HeLa和H1299细胞的蛋白质印迹分析LC3-I向LC3-II的转化[2]。
• 激酶实验: 执行KiNativ分析。用1μM的SAR405处理Jurkat细胞裂解物。孵育15分钟后，加入脱硫生物素-ATP-酰基磷酸盐探针并孵育10分钟。准备样品用于靶向MS分析。简言之，制备用于胰蛋白酶消化（变性然后还原烷基化物）并用胰蛋白酶消化的样品，并且将脱硫生物素化的肽富集在链霉抗生物素蛋白树脂上。使用专有数据收集方法，在Thermo-LTQ离子阱质谱仪上通过LC串联MS分析富集的探针标记的肽。通过从目标MS / MS谱中提取特征碎片离子信号并比较对照和处理样品中的信号来进行所有定量[1]。
• 参考文献:

  [1]. Ronan B, et al. A highly potent and selective Vps34 inhibitor alters vesicle trafficking and autophagy. Nat Chem Biol. 2014 Dec;10(12):1013-9.

  [2]. Pasquier B. SAR405, a PIK3C3/Vps34 inhibitor that prevents autophagy and synergizes with MTOR inhibition in tumor cells. Autophagy. 2015 Apr 3;11(4):725-6.