| 描述 |
PDK4-IN-1 hydrochloride 是一种蒽醌衍生物,也是一种有效的,口服活性的丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4) 抑制剂,IC50 值为 84 nM。PDK4-IN-1 hydrochloride 有效抑制细胞转化和细胞增殖并诱导细胞凋亡 (apoptosis)。PDK4-IN-1 hydrochloride 具有抗糖尿病,抗癌和抗过敏作用。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 84 nM (Pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4))[1]
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| 体外研究 |
PDK4-IN-1(化合物8c；50μM；0-72小时；HCT116和RKO细胞)治疗明显抑制人结肠癌细胞株HCT116和RKO的增殖。PDK4-in-1处理后HCT116和RKO细胞的集落形成效率显著降低[1]。PDK4-IN-1(化合物8c；10-50μM；24小时；HCT116和RKO细胞)治疗剂量依赖性地增加细胞凋亡[1]。PDK4-IN-1(化合物8c；10μM；24小时；hek29t细胞)处理抑制PDHE1α的Ser232、Ser293和Ser300的磷酸化[1]。10μM的PDK4-IN-1(化合物8c)显著增加AML12细胞的p-Akt[1]。PDK4-IN-1(化合物8c)诱导的p53对丝氨酸15的磷酸化是HCT116和RKO细胞的剂量依赖性反应。PDK4-IN-1降低BCL-xL的表达,增加BAX的表达。PDK4-IN-1增加了PARP1和caspase 3的分裂[1]。细胞活力测定[1]细胞株：HCT116和RKO细胞浓度：50μM孵育时间：0小时、24小时、48小时、72小时结果：明显抑制人结肠癌细胞株HCT116和RKO的增殖。凋亡分析[1]细胞株：HCT116,RKO细胞浓度：10μM,25μM,50μM孵育时间：24小时结果：剂量依赖性增加凋亡。Western Blot分析[1]细胞系：HEK293T人胚肾细胞浓度：10μM孵育时间：24小时结果：抑制PDHE1α的Ser232、Ser293和Ser300的磷酸化。
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| 体内研究 |
PDK4-IN-1(化合物8c；100 mg/kg；口服；每日；1周；C57BL/6J小鼠)治疗显著改善葡萄糖耐量[1]。与PDK4-IN-1(化合物8c)预孵育可剂量依赖性地抑制IgE/抗原激活的BMMCs中β-己糖胺酶的释放,表明在IgE/Ag、10μM和20μM PDK4-IN-1处理的BMMCs中,吸光度值分别为0.26、0.20和0.126[1]。评价了PDK4-IN-1(化合物8c)在大鼠体内的药代动力学(PK)曲线。PDK4-IN-1在大鼠体内具有良好的生物利用度(64%)、较长的半衰期(>7h)和中等清除率(CL为0.69)[1]。动物模型：C57BL/6J小鼠(8周龄),饲喂高脂饲料[1],剂量：100mg/kg,口服,每日,1周,结果：糖耐量明显改善。
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| 参考文献 |
[1]. Lee D, et al. Discovery of Novel Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 Inhibitors for Potential Oral Treatment of Metabolic Diseases. J Med Chem. 2019 Jan 24;62(2):575-588.
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