| 描述 |
PF-543 hydrochloride (Sphingosine Kinase 1 Inhibitor II hydrochloride) 是一种有效,选择性,可逆和鞘氨醇竞争性 SPHK1 抑制剂,IC50 为 2 nM,Ki 为 3.6 nM。PF-543 hydrochloride 对 SPHK1 的选择性是 SPHK2 的 100 倍以上。PF-543 hydrochloride 还是有效的全血中 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 形成的有效抑制剂,IC50 为 26.7 nM。PF-543 hydrochloride 诱导细胞凋亡,坏死和自噬。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 2 nM (SPHK1); 26.7 nM (Sphingosine 1-phosphate (S1P))[1] Ki: 3.6 nM (SPHK1)[1]
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| 体外研究 |
PF-543(10-1000nm；24小时；PASM细胞)处理在nM浓度下消除SK1的表达[2]。PF-543(0.1-10μM；24小时；PASM细胞)处理诱导caspase-3/7活性[2]。PF-543抑制1483细胞C17-S1P的形成,IC50为1.0nm[1]。PF-543对SphK1的抑制作用导致细胞内S1P水平的剂量依赖性耗竭(EC50浓度为8.4nm),并伴随着1483个细胞内鞘氨醇水平的升高。在1483细胞中,用200 nM PF-543处理1小时后,内源性S1P水平降低了10倍,使鞘氨醇水平成比例增加[1]。Western-Blot分析[2]细胞系：人肺动脉平滑肌(PASM)细胞浓度：10nm,100nm,1000nm孵育时间：24小时。结果：在nM浓度下SK1表达消失。细胞凋亡分析[2]细胞株：人肺动脉平滑肌(PASM)细胞浓度：0.1μM,1μM,10μM孵育时间：24小时。结果：诱导培养的人肺动脉平滑肌细胞caspase-3/7活性。
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| 体内研究 |
PF-543(1mg/kg；腹腔注射；第二天；持续21天；雌性C57BL/6j小鼠)治疗对血管重塑无影响,但可减轻右心室肥大。这种保护包括p53的表达减少和抗氧化核因子Nrf-2的表达增加[2]。小鼠最初给药(ip)10 mg/kg或30 mg/kg PF-543 24 h,血样中T1/2为1.2 h。给小鼠注射10 mg/kg的PF-543 24小时后,肺血管中SK1的表达降低[2]。动物模型：雌性C57BL/6j小鼠(7-12周龄)缺氧性肺动脉高压[2]剂量：1mg/kg给药：腹腔注射；第2天；第21天结果：右心室肥大减轻。这种保护作用包括减少p53(促进心肌细胞死亡)的表达和增加抗氧化核因子Nrf-2的表达。
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| 参考文献 |
[1]. Schnute ME, et al. Modulation of cellular S1P levels with a novel, potent and specific inhibitor of sphingosine kinase-1. Biochem J. 2012 May 15;444(1):79-88. [2]. MacRitchie N, et al. Effect of the sphingosine kinase 1 selective inhibitor, PF-543 on arterial and cardiac remodelling in a hypoxic model of pulmonary arterial hypertension. Cell Signal. 2016 Aug;28(8):946-55. [3]. Hamada M, et al. Induction of autophagy by sphingosine kinase 1 inhibitor PF-543 in head and neck squamous cell carcinoma cells. Cell Death Discov. 2017 Aug 14;3:17047.
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