| 描述 |
ZW4864(游离碱基)是一种口服活性和选择性β连环蛋白/B细胞淋巴瘤9蛋白−蛋白质相互作用(β连环蛋白/BCL9-PPI)抑制剂。ZW4864(游离碱)抑制β连环蛋白/BCL9 PPI,Ki值为0.76μM,IC50值为0.87μM[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.87 μM (β catenin/BCL9 PPI)[1]. Ki: 0.76 μM (β catenin/BCL9 PPI)[1]
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| 体外研究 |
ZW4864(10~40μM；24小时；SW480和MBA-MD-231细胞)(游离碱)降低Axin2和cyclin D1蛋白的表达水平[1]。ZW4864(10~40μM；72小时；MDA-MB231、MCF10A和MDA-MB-468细胞)(游离碱基)选择性地触发三阴性乳腺癌细胞的快速凋亡,同时保留正常乳腺上皮MCF10A细胞[1]。ZW4864(10~40μM；24小时；SW480和MBA-MD-231细胞)(游离碱)以浓度依赖性方式抑制β-连环蛋白靶基因的转录,而不影响SW480和Wnt 3a激活的MDA-MB-231细胞中的HPRT(一种管家基因)的表达[1]。ZW4864(游离碱基)与β-连环蛋白结合并选择性破坏蛋白质−B细胞淋巴瘤9(BCL9)和β-连环蛋白之间的蛋白质相互作用(PPI),同时保留β-连环蛋白/E-钙粘蛋白PPI。ZW4864(游离碱基)剂量依赖性地抑制β-连环蛋白信号激活,下调致癌β-连环蛋白靶基因,并消除β-连环蛋白依赖性癌细胞的侵袭性。ZW4864(游离碱)以剂量依赖性方式抑制表达β-连环蛋白的HEK293细胞中的TOPFlash荧光素酶活性,IC50为11μM。ZW4864(游离碱)也以剂量依赖性方式抑制SW480和Wnt 3a激活的MDA-MB-468细胞中的TOPFlash荧光素酶活性,IC50分别为7.0和6.3μM。ZW4864(游离碱基)选择性抑制β-连环蛋白信号的反式激活[1]。Western Blot分析[1]细胞系：SW480和MBA-MD-231细胞浓度：10~40μM培养时间：24小时结果：降低Axin2和cyclin D1蛋白的表达水平。凋亡分析[1]细胞系：MDA-MB231、MCF10A和MDA-MB-468细胞浓度：10~40μM孵育时间：72小时结果：在保留正常乳腺上皮MCF10A细胞的同时,选择性触发β-连环蛋白信号过活跃的三阴性乳腺癌细胞快速凋亡。RT-PCR[1]细胞系：SW480和MBA-MD-231细胞浓度：10~40μM培养时间：24小时结果：在SW480和Wnt 3a激活的MDA-MB-231细胞中,以浓度依赖性方式抑制β-连环蛋白靶基因的转录,而不影响管家基因HPRT的表达。
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| 体内研究 |
ZW4864(20 mg/kg；p.o.)(游离碱)具有良好的药代动力学特性,口服生物利用度(F)为83%[1]。ZW4864(90 mg/kg；p.o.)(游离碱)显示小鼠肿瘤生长的变化[1]。ZW4864(游离碱基)在患者来源的异种移植小鼠模型中显示出良好的药代动力学特性,并有效抑制β-连环蛋白靶基因的表达[1]。动物模型：C57BL/6小鼠[1]剂量：20 mg/kg(药代动力学分析)给药：P.o.结果：表现出良好的药代动力学特性,口服生物利用度(F)为83%。动物模型：小鼠[1]剂量：90mg/kg给药：P.o.结果：小鼠肿瘤生长发生变化。
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| 参考文献 |
[1]. Wang Z, et al. Discovery of an Orally Bioavailable Small-Molecule Inhibitor for the β-Catenin/B-Cell Lymphoma 9 Protein-Protein Interaction. J Med Chem. 2021;64(16):12109-12131.
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