877399-52-5

• 常用中文名：克唑替尼
• 常用英文名：Crizotinib (PF-02341066)
• CAS号：877399-52-5
• 分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O
• 分子量：450.337
• 相关类别： 原料药 抑制剂
• 发布时间：2018-03-06 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 18:48:04
• Crizotinib是有效的 c-Met 和 ALK 抑制剂,在细胞试验中的 IC50 值分别为11 nM 和 24 nM。

名称

• 中文名: 3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺
• 英文名: crizotinib
• 中文别名: 克里唑替尼; 克唑替尼; 克里唑啼尼; 3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺; 可唑替尼
• 英文别名: Crizotinib; Xalkori; 3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine; 3-[(1R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamine; (R)-3-(1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-5-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine; 3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 2-Pyridinamine, 3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-; (R)-Crizotinib; PF-2341066; PF2341066

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 599.2±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O
• 分子量: 450.337
• 闪点: 316.2±30.1 °C
• 精确质量: 449.118530
• PSA: 77.99000
• LogP: 4.73
• 蒸汽压: 0.0±1.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.673
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: Crizotinib是有效的 c-Met 和 ALK 抑制剂,在细胞试验中的 IC50 值分别为11 nM 和 24 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  IC50: 11 nM (c-Met), 24 nM (ALK)

• 体外研究: PF-2341066在mIMCD3小鼠或MDCK犬上皮细胞中显示出相似的针对c-Met磷酸化的效力,IC50分别为5nM和20nM。与NIH3T3细胞相比,PF-2341066显示出针对NIH3T3细胞的改善或相似的活性,所述NIH3T3细胞经工程改造以表达c-Met ATP结合位点突变体V1092I或H1094R或P-环突变体M1250T,IC50分别为19nM,2nM和15nM。表达野生型受体,IC50为13 nM。相反,与野生型受体相比,观察到针对经工程改造以表达c-Met活化环突变体Y1230C和Y1235D的细胞的PF-2341066效力的显着变化,IC50分别为127nM和92nM。 PF-2341066还有效地阻止了NCI-H69和HOP92细胞中c-Met的磷酸化,IC50分别为13 nM和16 nM,分别表达内源性c-Met变体R988C和T1010I [1]。 PF-2341066还有效抑制Karpas299或SU-DHL-1 ALCL细胞中的NPM-ALK磷酸化,IC50为24 nM。 PF-2341066有效阻止细胞增殖,这与ALK阳性ALCL细胞中G(1)-S期细胞周期停滞和诱导细胞凋亡有关,IC50为30 nM,而ALK阴性淋巴瘤细胞则不然[2]。此外,PF-2341066可预防与原发肿瘤生长(即增殖和存活)以及转移相关的骨肉瘤行为[3]。
• 体内研究: PF-2341066显示在50 mg/kg /天和75 mg/kg /天治疗队列中引起大规模肿瘤(> 600 mm3)明显消退的能力,平均肿瘤体积减少60％。 GTL-16模型中的日常管理计划。在另一项研究中,PF-2341066显示出完全抑制GTL-16肿瘤生长> 3个月的能力,12个小鼠中只有1只在3个月的治疗方案中显示出50mg/kg /的肿瘤生长显着增加。天。在GTL-16肿瘤中观察到12.5mg/kg /天,25mg/kg /天和50mg/kg /天的CD31阳性内皮细胞的显着剂量依赖性减少,表明MVD的抑制显示剂量与抗肿瘤疗效的相关性。 PF-2341066在GTL-16和U87MG模型中显示出人类VEGFA和IL-8血浆水平的显着剂量依赖性降低。 po给予PF-2341066后,在GTL-16肿瘤中观察到磷酸化c-Met,Akt,Erk,PLCλ1和STAT5水平的显着抑制[1]。 PF-2341066可预防与原发性肿瘤生长和转移相关的骨肉瘤行为。在通过口服强饲法用PF-2341066处理的裸鼠中,PF-2341066预防了骨肉瘤异种移植物的生长和相关的骨溶解和皮层外骨基质的形成[3]。用50mg/kg PF-2341066处理c-MET-扩增的GTL-16异种移植物引起肿瘤消退,其与18F-FDG摄取的缓慢减少和降低葡萄糖转运蛋白1,GLUT-1的表达相关[4]。
• 激酶实验: 将细胞接种于96孔板中的补充有10％胎牛血清（FBS）的培养基中，并在24小时后转移至无血清培养基[含0.04％牛血清白蛋白（BSA）]。在研究配体依赖性RTK磷酸化的实验中，添加相应的生长因子长达20分钟。在用PF-2341066孵育细胞1小时和/或适当的配体指定时间后，用补充有1mM Na 3 VO 4的HBSS洗涤细胞一次，并从细胞产生蛋白质裂解物。随后，通过夹心ELISA方法评估所选蛋白激酶的磷酸化，使用用于包被96孔板的特异性捕获抗体和对磷酸化酪氨酸残基特异的检测抗体。将抗体包被的平板（a）在蛋白质裂解物存在下于4℃温育过夜; （b）在PBS中的1％吐温20中洗涤7次; （c）在辣根过氧化物酶偶联的抗 - 总 - 磷酸酪氨酸（PY-20）抗体（1：500）中孵育30分钟; （d）再次洗七次; （e）在3,3'，5,5'-四甲基联苯胺过氧化物酶底物中温育以引发比色反应，通过加入0.09N H 2 SO 4终止反应; （f）使用分光光度计测量450nm的吸光度。
• 细胞实验: 在补充有10％FBS（生长培养基）的培养基中以低密度将肿瘤细胞接种在96孔板中，24小时后转移至无血清培养基（0％FBS和0.04％BSA）。向每个孔中加入适当的对照或指定浓度的PF-2341066，并将细胞温育24至72小时。将人脐带血管内皮细胞（HUVEC）以每孔> 20,000个细胞接种于EGM2培养基中的96孔板中5至6小时，并转移至无血清培养基中过夜。第二天，向每个孔中加入适当的对照或指定浓度的PF-2341066，并在孵育1小时后，将HGF以100ng / mL加入指定的孔中。进行3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化物测定以确定相对肿瘤细胞或HUVEC数。
• 动物实验: 携带异种移植物（300-800mm 3）的无胸腺小鼠通过口服强饲法在指定剂量水平下给予PF-2341066水溶液。在施用PF-2341066后的指定时间，对小鼠进行人道安乐死，并切除肿瘤。将肿瘤快速冷冻并使用液氮冷却的cryomortar和研杵进行粉碎，产生蛋白质裂解物，并使用BSA测定法测定蛋白质浓度。使用捕获ELISA或免疫沉淀 - 免疫印迹方法测定总蛋白和磷酸化蛋白的水平。
• 参考文献:

  [1]. Zou HY, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res. 2007, 67(9), 4408-4417.

  [2]. Christensen JG, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2007, 6(12 Pt 1), 3314-3322.

  [3]. Sampson ER, et al. The orally bioavailable met inhibitor PF-2341066 inhibits osteosarcoma growth and osteolysis/matrix production in a xenograft model. J Bone Miner Res. 2011, 26(6), 1283-1294.

  [4]. Cullinane C, et al. Differential (18)F-FDG and 3'-deoxy-3'-(18)F-fluorothymidine PET responses to pharmacologic inhibition of the c-MET receptor in preclinical tumor models. J Nucl Med. 2011 Aug;52(8):1261-7

  [5]. Shen A, et al. c-Myc alterations confer therapeutic response and acquired resistance to c-Met inhibitors in MET-addicted cancers. Cancer Res. 2015 Nov 1;75(21):4548-59.

  [6]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.

  [7]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.

  [8]. Liu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic GeneticLiu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic Genetic Aberrations in Mouse Models of Triple Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2018 Mar;8(3):354-369.

MSDS

模块1. 化学品 1.1 产品标识符 : Crizotinib 产品名称 1.2 鉴别的其他方法 PF-02341066 Xalkori (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluoro-phenyl)-ethoxy]-5-(1-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamine PF 2341066 1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途 仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。 模块2. 危险性概述 2.1 GHS分类 严重眼睛损伤/眼睛刺激性 (类别 2A) 皮肤过敏 (类别 1) 生殖细胞致突变性 (类别 2) 急性水生毒性 (类别 1) 2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述 象形图 警示词警告 危险申明 H317可能造成皮肤过敏反应。 H319造成严重眼刺激。 H341怀疑可造成遗传性缺陷。 H400对水生生物毒性极大。 警告申明 预防措施 P201在使用前取得专用说明。 P202在读懂所有安全防范措施之前请勿搬动。 P261避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾。 P264操作后彻底清洗皮肤。 P272受沾染的工作服不得带出工作场地。 P273避免释放到环境中。 P280戴防护手套/穿防护服/戴防护眼罩/戴防护面具。 事故响应 P302 + P352如皮肤沾染：用水充分清洗。 P305 + P351 + P338如进入眼睛：用水小心冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出 隐形眼镜。继续冲洗。 P308 + P313如接触到或有疑虑：求医/就诊。 P333 + P313如发生皮肤刺激或皮疹：求医/就诊。 P337 + P313如仍觉眼刺激：求医/就诊。 P362 + P364脱掉所有沾染的衣服，清洗后方可重新使用。 P391收集溢出物。 储存 P405存放处须加锁。 废弃处置 P501将内装物/容器送到批准的废物处理厂处理。 2.3 其它危害物 - 无 模块3. 成分/组成信息 : PF-02341066 别名 Xalkori (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluoro-phenyl)-ethoxy]-5-(1-piperidin-4-yl-1H- pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamine PF 2341066 : C21H22Cl2FN5O 分子式 : 450.34 g/mol 分子量 模块4. 急救措施 4.1 必要的急救措施描述 一般的建议 请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。 吸入 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止，进行人工呼吸。 请教医生。 皮肤接触 用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。 眼睛接触 用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。 食入 切勿给失去知觉者喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。 4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示 无数据资料 模块5. 消防措施 5.1 灭火介质 灭火方法及灭火剂 用水雾，耐醇泡沫，干粉或二氧化碳灭火。 5.2 源于此物质或混合物的特别的危害 碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体, 氟化氢 5.3 给消防员的建议 如有必要，佩戴自给式呼吸器进行消防作业。 5.4 进一步信息 无数据资料 模块6. 泄露应急处理 6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序 使用个人防护装备。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、气雾或气体。 保证充分的通风。 将人员疏散到安全区域。 避免吸入粉尘。 6.2 环境保护措施 如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。 避免排放到周围环境中。 6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料 收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。 6.4 参考其他部分 丢弃处理请参阅第13节。 模块7. 操作处置与储存 7.1 安全操作的注意事项 避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。 在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。 7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性 贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。 7.3 特定用途 无数据资料 模块8. 接触控制和个体防护 8.1 控制参数 职业接触限值 不含有职业接触限值的物质。 8.2 暴露控制 适当的技术控制 按照良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前及工作结束时洗手。 个体防护装备 眼面防护 面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。 皮肤保护 戴手套取 手套在使用前必须受检查。 请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品. 使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手 所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。 身体保护 全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。 呼吸系统防护 如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US ）或P3型（EN 143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒 面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。 模块9. 理化特性 9.1 基本的理化特性的信息 a) 外观与性状 形状: 固体 b) 气味 无数据资料 c) 气味阈值 无数据资料 d) pH值 无数据资料 e) 熔点/凝固点 无数据资料 f) 初沸点和沸程 无数据资料 g) 闪点 不适用 h) 蒸发速率 无数据资料 i) 易燃性(固体,气体) 无数据资料 j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料 k) 蒸气压 无数据资料 l) 蒸气密度 无数据资料 m) 密度/相对密度 无数据资料 n) 水溶性 无数据资料 o) 正辛醇/水分配系数 log Pow: 1.83 p) 自燃温度 无数据资料 q) 分解温度 无数据资料 r) 黏度 无数据资料 模块10. 稳定性和反应活性 10.1 反应性 无数据资料 10.2 稳定性 无数据资料 10.3 危险反应 无数据资料 10.4 应避免的条件 无数据资料 10.5 不相容的物质 强氧化剂 10.6 危险的分解产物 其它分解产物 - 无数据资料 模块11. 毒理学资料 11.1 毒理学影响的信息 急性毒性 无数据资料 吸入: 无数据资料 经皮: 无数据资料 皮肤腐蚀/刺激 皮肤 - 体外实验 - 无皮肤刺激 严重眼睛损伤/眼刺激 眼睛 - 家兔 - 刺激性的 呼吸或皮肤过敏 体内试验 - 小鼠 - 接触皮肤可引起过敏。 生殖细胞致突变性 哺乳动物体内体细胞致突变性试验得到阳性结果。 致癌性 无数据资料 IARC: 此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。 生殖毒性 无数据资料 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（一次接触） 无数据资料 特异性靶器官系统毒性（反复接触） 无数据资料 吸入危害 潜在的健康影响 吸入吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。 食入吞咽可能有害。 皮肤通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。 眼睛造成严重眼刺激。 接触后的征兆和症状 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。 附加说明 化学物质毒性作用登记: 无数据资料 模块12. 生态学资料 12.1 生态毒性 对鱼类的毒性LC50 - Cyprinodon variegatus (红鲈) - > 5.2 mg/l - 96 h 对水溞和其他水生无脊EC50 - 其他微生物 - 0.66 mg/l - 48 h 椎动物的毒性 对藻类的毒性EC50 - Skeletonema costatum (海洋硅藻) - 0.1 - 0.19 mg/l - 72 h 12.2 持久性和降解性 无数据资料 12.3 潜在的生物累积性 预期没有生物累积(在正辛醇和水两相中的分配系数 log Pow <= 4). 12.4 土壤中的迁移性 12.5 PBT和vPvB的结果评价 无数据资料 12.6 其他不良影响 对水生生物毒性极大。 模块13. 废弃处置 13.1 废物处理方法 产品 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。 与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧 受污染的容器和包装 按未用产品处置。 模块14. 运输信息 14.1 联合国编号 欧洲陆运危规: 3077国际海运危规: 3077国际空运危规: 3077 14.2 联合国运输名称 欧洲陆运危规: ENVIRONMENTALLY HAZARDOUS SUBSTANCE, SOLID, N.O.S. (Crizotinib) 国际海运危规: ENVIRONMENTALLY HAZARDOUS SUBSTANCE, SOLID, N.O.S. (Crizotinib) 国际空运危规: Environmentally hazardous substance, solid, n.o.s. (Crizotinib) 14.3 运输危险类别 欧洲陆运危规: 9国际海运危规: 9国际空运危规: 9 14.4 包裹组 欧洲陆运危规: III国际海运危规: III国际空运危规: III 14.5 环境危险 欧洲陆运危规: 是国际海运危规国际空运危规: 是 海洋污染物（是/否）: 是 14.6 特殊防范措施 进一步信息 危险品独立包装,液体5升以上或固体5公斤以上,每个独立包装外和独立内包装合并后的外包装上都必须有EHS 标识 (根据欧洲 ADR 法规 2.2.9.1.10, IMDG 法规 2.10.3), 模块 15 - 法规信息 N/A 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 符号: GHS07, GHS08, GHS09
• 信号词: Warning
• 危害声明: H317-H319-H341-H400
• 警示性声明: P273-P280-P305 + P351 + P338
• 危害码 (欧洲): Xi
• 安全声明 (欧洲): 24/25
• 危险品运输编码: UN 3077 9 / PGIII
• 海关编码: 2933990090

海关

海关编码	2933990090
中文概述	2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期
Summary	2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%