53123-88-9

• 常用中文名：雷帕霉素
• 常用英文名：Rapamycin (Sirolimus)
• CAS号：53123-88-9
• 分子式：C₅₁H₇₉NO₁₃
• 分子量：914.172
• 相关类别： 原料药 影响免疫功能药 免疫抑制药
• 发布时间：2018-02-03 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 07:03:18
• Rapamycin (Sirolimus) 是一种特异性的 mTOR 抑制剂,IC50 为 0.1 nM。

名称

• 中文名: 雷帕霉素
• 英文名: sirolimus
• 中文别名: 西罗莫司; 西罗莫司
• 英文别名: sila9268a; 23,27-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine; AY 22989; EINECS 262-640-9; RAPA; Rapamycin; RPM; RAPAMUNE; MFCD00867594; Sirolimus; Rapamicin

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 973.0±75.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 183-185°C
• 分子式: C₅₁H₇₉NO₁₃
• 分子量: 914.172
• 闪点: 542.3±37.1 °C
• 精确质量: 913.555115
• PSA: 195.43000
• LogP: 3.54
• 外观性状: 黄色固体
• 蒸汽压: 0.0±0.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.551
• 储存条件:

  密封、在 -20 ºC下保存

• 稳定性:

  如果遵照规格使用和储存则不会分解，未有已知危险反应

• 计算化学:

  1、 疏水参数计算参考值（XlogP）：6

  2、 氢键供体数量：3

  3、 氢键受体数量：13

  4、 可旋转化学键数量：6

  5、 互变异构体数量：15

  6、 拓扑分子极性表面积（TPSA）：195

  7、 重原子数量：65

  8、 表面电荷：0

  9、 复杂度：1760

  10、 同位素原子数量：0

  11、 确定原子立构中心数量：15

  12、 不确定原子立构中心数量：0

  13、 确定化学键立构中心数量：4

  14、 不确定化学键立构中心数量：0

  15、 共价键单元数量：1

• 更多:

  1. 性状：粉末

  2. 密度（g/mL,25ºC）：1.18

  3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）： 未确定

  4. 熔点（ºC）：183-184

  5. 沸点（ºC）：未确定

  6. 沸点（ºC，90mm hg）：未确定

  7. 折射率：未确定

  8. 闪点（°F）：未确定

  9. 比旋光度（ºC）：未确定

  10. 自燃点或引燃温度（ºC）： 未确定

  11. 蒸气压（kPa,20ºC）：未确定

  12. 饱和蒸气压（kPa,60ºC）：未确定

  13. 燃烧热（KJ/mol）：未确定

  14. 临界温度（ºC）：未确定

  15. 临界压力（KPa）：未确定

  16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：未确定

  17. 爆炸上限（%,V/V）：未确定

  18. 爆炸下限（%,V/V）：未确定

  19. 溶解性：难溶于水的

生物活性

• 描述: Rapamycin (Sirolimus) 是一种特异性的 mTOR 抑制剂,IC50 为 0.1 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> mTOR
  研究领域 >> 癌症
  天然产物 >> 其他
• 靶点:

  mTOR:0.1 nM (IC50)

  Autophagy

• 体外研究: 雷帕霉素抑制HEK293细胞内源性mTOR活性,IC50为0.1 nM,比iRap和AP21967更有效,IC50分别为5 nM和10 nM [1]。雷帕霉素通过诱导自噬发挥其对恶性神经胶质瘤细胞的抗肿瘤作用,并且表明在恶性神经胶质瘤细胞中PI3K/Akt信号传导途径的破坏可以极大地增强mTOR抑制剂的有效性。雷帕霉素以剂量依赖性方式抑制所有三种细胞系中的细胞活力,但它们的敏感性不同。 T98G,U87-MG和U373-MG细胞的IC50水平分别为2 nM,1μM和>25μM[3]。
• 体内研究: 雷帕霉素(ip,1.5 mg/kg)治疗几乎完全可以防止7天和14天跖肌重量和纤维大小的肥大增加[4]。每天用WT或LS/+小鼠雷帕霉素(2mg/kg体重ip)处理4周,然后每周注射相同剂量另外4周。来自雷帕霉素处理的LS/+小鼠的心脏的异常胎儿基因表达谱显着逆转[5]。
• 激酶实验: 将HEK293细胞以每孔2-2.5×10 5个细胞接种于12孔板中，仅在DMEM中血清饥饿24小时。将细胞模拟处理或用雷帕霉素（0.05-50nM），iRap（0.5-500nM）或AP21967（0.5-500nM）在37℃处理15分钟。在37℃下将血清加入终浓度为20％的30分钟。裂解细胞并通过SDS-PAGE分离细胞裂解物。将分离的蛋白质转移至PVDF膜，并用针对p70 S6激酶的Thr389的磷酸特异性一抗进行免疫印迹。使用ImageQuant和KaleidaGraph [1]分析数据。
• 细胞实验: HL-60，NB4，U937，KG-1和K562细胞常规传代于RPMI-1640中，补充有10％热灭活的FBS，2 mM L-谷氨酰胺，50 U / mL青霉素和50μg/ mL链霉素。在37°C下，5％CO2加湿的气氛。对于实验，通过离心收获指数生长的细胞，并重悬于含有10％FBS的新鲜培养基中。在各种浓度的DMSO或1μMATRA存在下，在BD Falcon六孔板中以2×10 5 / mL的初始细胞密度接种细胞。在分化剂之前20分钟加入雷帕霉素（20nM）。在第2天，向每个孔中加入0.3mL新鲜培养基。通过台盼蓝排除法测定活细胞，并使用血细胞计数器进行定量[2]。
• 动物实验: 将雌性Sprague-Dawley大鼠（250-275g），成年雌性SD大鼠（225-250g）随机分配至治疗组或媒介物组，使得每组的平均起始体重相等。药物治疗开始于手术当天或14天停药后重新加载的第一天。雷帕霉素每天一次通过腹膜内注射以1.5mg / kg的剂量递送，溶于2％羧甲基纤维素中。 CsA每天一次通过皮下注射以15mg / kg的剂量递送，溶于10％甲醇和橄榄油中。 FK506每天一次通过皮下注射以3mg / kg的剂量递送，溶于10％乙醇，10％的cremophor和盐水中。将小鼠[5]雷帕霉素以20 mg / mL的浓度溶解于乙醇中，过滤灭菌，重悬于载体（0.25％PEG，0.25％吐温-80）中，浓度为1 mg / mL，腹腔注射（2 mg） / kg体重），每天4周或每天4周，然后每周注射另外4周。注射开始于8周（肥大发作前）或12周（表明确定肥大后）的年龄，并在治疗4周后或治疗8周后评估小鼠，详见结果和图例。 。作为对照，WT和LS / +小鼠仅用载体处理。
• 参考文献:

  [1]. Edwards SR, et al. The rapamycin-binding domain of the protein kinase mammalian target of rapamycin is a destabilizing domain. J Biol Chem, 2007, 282(18), 13395-13401.

  [2]. Lalic H, et al. Rapamycin enhances dimethyl sulfoxide-mediated growth arrest in human myelogenous leukemia cells. Leuk Lymphoma. 2012 Nov;53(11):2253-61.

  [3]. Takeuchi H, et al. Synergistic augmentation of rapamycin-induced autophagy in malignant glioma cells by phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B inhibitors. Cancer Res, 2005, 65(8), 3336-3346.

  [4]. Bodine SC, et al. Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat Cell Biol, 2001, 3(11), 1014-1019.

  [5]. Marin TM, et al. Rapamycin reverses hypertrophic cardiomyopathy in a mouse model of LEOPARD syndrome-associatedPTPN11 mutation. J Clin Invest. 2011 Mar;121(3):1026-43.

MSDS

雷帕霉素 修改号码：4 模块1. 化学品 产品名称： Rapamycin 修改号码： 4 模块2. 危险性概述 GHS分类 　物理性危害未分类 　健康危害 特异性靶器官毒性免疫系统 - 单一接触 [第2级] 特异性靶器官毒性免疫系统 - 单一接触 [第2级] 　环境危害未分类 GHS标签元素 　图标或危害标志 　信号词警告 　危险描述 可能对器官产生损害： 免疫系统 可能因延长或接触对器官产生损害： 免疫系统 　防范说明 [预防]切勿吸入。 使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。 处理后要彻底清洗双手。 [急救措施] 如接触到或感不适：呼叫解毒中心/医生。 [储存]存放处须加锁。 [废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。 模块3. 成分/组成信息 单一物质/混和物单一物质 化学名(中文名)：雷帕霉素 百分比： >98.0%(LC) CAS编码： 53123-88-9 雷帕霉素 修改号码：4 模块3. 成分/组成信息 分子式： C51H79NO13 模块4. 急救措施 吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。立即呼叫解毒中心/医生。 皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。 呼叫解毒中心/医生。 眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。 立即呼叫解毒中心/医生。 食入： 呼叫解毒中心/医生。漱口。 紧急救助者的防护：救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。 模块5. 消防措施 合适的灭火剂：干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳 特殊危险性：小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。 特定方法：从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。 非相关人员应该撤离至安全地方。 周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。 消防员的特殊防护用具：灭火时，一定要穿戴个人防护用品。 模块6. 泄漏应急处理 个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露 紧急措施：处并处在上风处。 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。 环保措施：防止进入下水道。 控制和清洗的方法和材料：清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的 法律法规处置。 模块7. 操作处置与储存 处理 技术措施：在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手 和脸。 注意事项：如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。 操作处置注意事项：避免接触皮肤、眼睛和衣物。 贮存 储存条件：保持容器密闭。冷冻储存。 存放处须加锁。 远离不相容的材料比如氧化剂存放。 热敏 包装材料：依据法律。 模块8. 接触控制和个体防护 工程控制：尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。 个人防护用品 　呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依 据当地和政府法规。 　手部防护：防渗手套。 　眼睛防护：护目镜。如果情况需要，佩戴面具。 　皮肤和身体防护：防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。 雷帕霉素 修改号码：4 模块9. 理化特性 固体 外形（20°C）： 外观： 晶体-粉末 颜色： 白色-极淡的黄色 气味：无资料 pH:无数据资料 熔点： 177°C (分解) 沸点/沸程无资料 闪点：无资料 爆炸特性 　爆炸下限：无资料 　爆炸上限：无资料 密度：无资料 溶解度：溶于： 甲醇 丙酮 氯仿 醚 二甲基甲酰胺 极微溶于： 正己烷 石油醚 不溶于： 水 log水分配系数 = 4.81 模块10. 稳定性和反应性 化学稳定性：一般情况下稳定。 危险反应的可能性：未报道特殊反应性。 须避免接触的物质氧化剂 危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx) 模块11. 毒理学信息 急性毒性： orl-mus LD50:>2500 mg/kg ipr-rat LD50:18220 ug/kg 对皮肤腐蚀或刺激：无资料 对眼睛严重损害或刺激：无资料 生殖细胞变异原性： mnt-hmn-lym 20 nmol/L/24H 致癌性： IARC =无资料 NTP =无资料 生殖毒性：无资料 RTECS 号码: VE6250000 模块12. 生态学信息 生态毒性： 鱼类：无资料 甲壳类：无资料 藻类：无资料 残留性 / 降解性：无资料 潜在生物累积 （BCF):无资料 土壤中移动性 　log水分配系数： 4.81 　土壤吸收系数 （Koc）：无资料 　亨利定律无资料 constant(PaM3/mol): 雷帕霉素 修改号码：4 模块13. 废弃处置 如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中 焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。 模块14. 运输信息 联合国分类：与联合国分类标准不一致 UN编号：未列明 模块15. 法规信息 《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、 生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。 模块16 - 其他信息 N/A

毒性和生态

生态学数据: 对水是稍微有危害的不要让未稀释或大量的产品接触地下水、水道或者污水系统，若无政府许可，勿将材料排入周围环境。 CHEMICAL IDENTIFICATION RTECS NUMBER : VE6250000 CHEMICAL NAME : Rapamycin CAS REGISTRY NUMBER : 53123-88-9 LAST UPDATED : 199509 DATA ITEMS CITED : 7 MOLECULAR FORMULA : C51-H79-N-O13 MOLECULAR WEIGHT : 914.31 HEALTH HAZARD DATA ACUTE TOXICITY DATA TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Intraperitoneal SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 18220 ug/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Oral SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : >2500 mg/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value TYPE OF TEST : LD50 - Lethal dose, 50 percent kill ROUTE OF EXPOSURE : Intraperitoneal SPECIES OBSERVED : Rodent - mouse DOSE/DURATION : 597 mg/kg TOXIC EFFECTS : Details of toxic effects not reported other than lethal dose value TYPE OF TEST : TDLo - Lowest published toxic dose ROUTE OF EXPOSURE : Intraperitoneal SPECIES OBSERVED : Rodent - rat DOSE/DURATION : 21 mg/kg/14D-I TOXIC EFFECTS : Kidney, Ureter, Bladder - renal function tests depressed Kidney, Ureter, Bladder - other changes Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain MUTATION DATA TYPE OF TEST : Mutation test systems - not otherwise specified TEST SYSTEM : Rodent - mouse Leukocyte DOSE/DURATION : 1 mmol/L REFERENCE : PAACA3 Proceedings of the American Association for Cancer Research. (Waverly Press, 428 E. Preston St., Baltimore, MD 21202) V.1- 1954- Volume(issue)/page/year: 24,321,1983

安全

• 符号: GHS02, GHS07
• 信号词: Danger
• 危害声明: H225-H302 + H312 + H332-H319
• 警示性声明: P210-P280-P305 + P351 + P338
• 个人防护装备: Eyeshields;Gloves;type N95 (US);type P1 (EN143) respirator filter
• 危害码 (欧洲): Xi: Irritant;
• 风险声明 (欧洲): R36/38
• 安全声明 (欧洲): S22-S24/25
• 危险品运输编码: UN 1648 3 / PGII
• RTECS号: VE6250000
• 海关编码: 2942000000

合成路线

上下游产品

上游产品  4
151122-98-4 186417-28-7 1111-92-8 2121-69-9
下游产品  10
572924-54-0 3105-95-1 3283-12-3 74200-38-7
74200-33-2 74200-34-3 105-67-9 74200-36-5
162635-04-3 162635-03-2

制备

　　雷帕霉素生物合成的核心由聚酮合酶1型（PKS）联合非核糖体肽合成酶（NRPS）完成。雷帕霉素线性聚酮生物合成的酶域由三种多酶组成，包括RapA、RapB及RapC，共包含了14个模块。这三个多酶中，RapA完成前4个聚酮合成链延伸，后6个位于RapB，最后4个位于RapC。然后，线性聚酮合成由NRPS（RapP）修饰，于聚酮合成终端增加L-六氢吡啶羧酸。最后，分子环化，生成前体产物，前雷帕霉素（prerapamycin）。
　　前雷帕霉素核心大环通过5种酶的修饰将最终形成雷帕霉素。首先，核心大环由RapI，腺苷甲硫氨酸依赖型氧甲基化酶（MTase）修饰，C39甲氧基化。第二，由RapJ，细胞色素P450修饰，C9加羰基。第三，另一个甲基化酶，RapM甲氧基化C16。第四，另一个P-450，RapN在C27加羟基，并紧接着由不同的甲基化酶，RapQ将C27甲氧基化，最终形成雷帕霉素
　　负责雷帕霉素生物合成的基因已被确定。其具三个巨型的开放阅读框，分布为rapA、rapB和rapC，其分别编码巨型复合酶RapA、RapB和RapC。rapL基因编码辅酶Ⅰ依赖赖氨酸环化脱氨酶，其可将L-赖氨酸转化为聚酮合成末端所需的L-六氢吡啶羧酸。rapP基因嵌于PKS基因之间，并与rapC翻译耦合。rapC编码NPRS，其功能为结合L-六氢吡啶羧酸、链末端终止及前雷帕霉素的环化。此外，rapI、rapJ、rapM、rapN、rapO和rapQ都已被确定为编码修饰前雷帕霉素核心大环的修饰酶。最后，rapG和rapH已被确定为编码通过控制PKS基因的表达来积极调节雷帕霉素合成的酶。
　　L-赖氨酸转化为L-六氢吡啶羧酸的机理核心大环的生物合成起始于4,5-二羟环己基-1-烯羧酸，其来源于莽草酸途径。但是，起始化合物在转运至模块1时失去环己烷环。之后，起始化合物通过一系列以连接在酰基载体蛋白（ACP）上的丙二酰或甲基丙二酰为底物的克莱森缩合反应进行修饰，每个聚酮合成反应增加2个碳原子。每一次缩合后，聚酮将被酶域进一步修饰，如消除或脱水。当线性聚酮合成完成时，NRPS将会把由赖氨酸环化脱氨酶合成的L-六氢吡啶羧酸结合至聚酮末端。之后，NSPS环化聚酮，形成前雷帕霉素。核心大环之后通过一系列的甲基化酶甲氧基化及P-450氧化，最终生存雷帕霉素。 

海关

海关编码	2942000000