912445-05-7

• 常用中文名：维利帕尼二盐酸盐
• 常用英文名：Veliparib dihydrochloride
• CAS号：912445-05-7
• 分子式：C₁₃H₁₈Cl₂N₄O
• 分子量：317.214
• 相关类别： 信号通路 自噬 自噬
• 发布时间：2018-12-07 10:47:29
• 更新时间：2024-01-02 18:04:13
• Veliparib dihydrochloride是有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂,Ki 分别为5.2 nM,2.9 nM。

名称

• 中文名: 2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺二盐酸盐
• 英文名: 2-[(2R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide,dihydrochloride
• 中文别名: 维利帕尼二盐酸盐
• 英文别名: 2-[(2R)-2-Methyl-2-pyrrolidinyl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide dihydrochloride; Veliparib dihydrochloride; 1H-Benzimidazole-4-carboxamide, 2-[(2R)-2-methyl-2-pyrrolidinyl]-, hydrochloride (1:2); ABT-888; Veliparib; Veliparib (dihydrochloride)

物化性质

• 分子式: C₁₃H₁₈Cl₂N₄O
• 分子量: 317.214
• 精确质量: 316.085754
• PSA: 4.07740
• LogP: 3.00000
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Veliparib dihydrochloride是有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂,Ki 分别为5.2 nM,2.9 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP
  信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PARP-2:2.9 nM (Ki)

  PARP-1:5.2 nM (Ki)

• 体外研究: Veliparib对SIRT2无效(>5μM)[1]。 Veliparib抑制PARP活性,C41细胞中EC50为2 nM [2]。 Veliparib可降低辐照和未辐照H460细胞中的PAR水平。 Veliparib通过抑制H460细胞中的PARP-1来减少克隆形成存活并抑制DNA修复。当与辐射结合时,Veliparib增加H460细胞的凋亡和自噬[3]。 Veliparib抑制H1299,DU145和22RV1细胞中的PARP活性,抑制作用与p53功能无关。 Veliparib(10μM)抑制克隆形成H1299细胞中存活分数(SF)43％。 Veliparib在有氧H1299细胞中显示出有效的放射敏感性。 Veliparib可以减弱低氧照射细胞的SF,包括H1299,DU145和22RV1 [4]。
• 体内研究: 口服给药后,小鼠,SD大鼠,比格犬和食蟹猴的口服生物利用度为56％-92％[1]。 Veliparib(25mg/kg,ip)可改善NCI-H460异种移植模型中的肿瘤生长延迟。结合辐射,veliparib可减少肿瘤血管的形成[3]。在A375和Colo829异种移植模型中,Veliparib在3和12.5 mg/kg剂量下可使肿瘤内PAR水平降低95％以上,并可随时间推移抑制[4]。
• 激酶实验: PARP测定在含有50mM Tris（pH 8.0），1mM DTT，1.5μM[3H] NAD +（1.6μCi/ mmol），200nM生物素化组蛋白H1,200nM slDNA和1nM PARP-1的缓冲液中进行或4 nM PARP-2酶。用1.5mM苯甲酰胺终止反应，转移至链霉抗生物素蛋白Flash板，并使用TopCount微孔板闪烁计数器计数。
• 动物实验: 对于B16F10同系研究，将6×104细胞与50％基质胶混合，并通过皮下注射接种到6至8周龄雌性C57BL / 6小鼠（20g）的胁腹中。对于顺铂功效研究，通过套管针对雌性裸鼠皮下植入具有从裸鼠宿主中的sc生长的肿瘤收获的人肿瘤的片段（20-30mm 3）。对于卡铂和MX-1环磷酰胺研究，雌性scid小鼠用45％Matrigel和45％Spinner MEM中的200μL1：10稀释的肿瘤brei接种。对于这些已建立的肿瘤研究，允许肿瘤生长至指定的大小，然后随机分配至治疗组。对于DOHH-2异种移植物研究，将1×10 6个细胞与50％基质胶混合，并通过皮下注射接种到雄性scid小鼠的胁腹中。 Veliparib通过口服途径或连续输注使用sc放置14天Alzet OMP模型2002在含有0.9％NaCl的载体中调节至pH4.0。 OMP以每天12μL的速率递送，并相应地计算Veliparib剂量。根据制造商的建议配制替莫唑胺，顺铂，卡铂和环磷酰胺。
• 参考文献:

  [1]. Donawho CK, et al. ABT-888, an orally active poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models. Clin Cancer Res. 2007 May 1;13(9):2728-37.

  [2]. Penning TD, et al. Discovery of the Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):514-23.

  [3]. Albert JM, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase enhances cell death and improves tumor growth delay in irradiated lung cancer models. Clin Cancer Res. 2007 May 15;13(10):3033-42.

  [4]. Robert J. Kinders, et al. Preclinical Modeling of a Phase 0 Clinical Trial: Qualification of a Pharmacodynamic Assay of Poly (ADP-Ribose) Polymerase in Tumor Biopsies of Mouse Xenografts. Clin Cancer Res. Author manuscript; available in PMC 2009 Nov 1.