| 描述 |
HMN-176 是二苯基乙烯的衍生物,能够抑制有丝分裂,干扰 plk1,但对微管蛋白的聚合影响不大。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
PKL1[5]
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| 体外研究 |
HMN-176(2.5μM)大大增加了hTERT-RPE1和CFPAC-1细胞系中有丝分裂的持续时间。 HMN-176对纺锤体形态的影响似乎与对微管聚合的影响无关。 HMN-176(2.5,0.25和0.025μM)以浓度依赖性方式抑制紫苑形成[1]。 HMN-176(0.1,1.0或10.0μg/ mL)显示出对多种肿瘤的抑制作用,在乳腺癌,非小细胞肺癌和卵巢癌标本中观察到显着的活性。 HMN-176表现出对63％的乳腺(5/8),67％的非小细胞肺(4/6)和57％的卵巢(4/7)肿瘤标本用10.0μg/处理的活性。毫升[2]。 HMN-176显示出有效的细胞毒性,平均IC50值为118 nM。 HMN-176对来自不同器官的各种特征的肿瘤具有相似的细胞毒性[3]。用3μMHMN-176处理使MDR1 mRNA的表达抑制56％。 HMN-176对残留的启动子活性没有显着影响[4]。
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| 体内研究 |
HMN-176通过抑制中心体依赖性MT成核(即紫菀形成)来防止Spisula卵母细胞中的纺锤体组装和减数分裂。用0.25μMHMN-176处理的卵母细胞经历GVBD,但即使长时间后也不能形成紫菀或锭子[1]。在对雄性大鼠施用HMN-214之后,在血浆中未检测到前药,而HMN-176的血浆水平在2小时达到峰值并且此后逐渐降低[3]。
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| 细胞实验 |
将待测细胞以3×103-1×104个细胞/孔的密度接种到96孔微量培养板中。第二天加入药物，将板在37℃下在潮湿的培养箱（5％CO 2,95％空气）中温育72小时。通过MTT测定法测量生长抑制，并且通过Scansoft 96软件程序计算产生50％生长抑制所需的浓度（IC 50）。给出了HMN-176和参考试剂的IC 50值。简而言之，对于每种化合物，计算所有测试细胞系的平均IC 50值，并且通过向平均值的右侧或左侧突出的条显示各个IC 50值与平均IC 50值（log 10）之间的差异。电阻指数计算为（耐药细胞系的IC50值）/（亲本细胞系的IC50）。
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| 动物实验 |
14C-HMN-214和14C-HMN176分别是剂量为33（相当于30mg / kg HMN-176）和30mg / kg的雄性SD大鼠。在指定时间收集血液样品，用液体闪烁计数器测定血浆放射性水平。另外，对雄性大鼠施用未标记的HMN-214（33mg / kg），通过高效液相色谱法测定HMN-214和HMN-176的血浆浓度。
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| 参考文献 |
[1]. DiMaio MA, et al. The small organic compound HMN-176 delays satisfaction of the spindle assembly checkpoint by inhibiting centrosome-dependent microtubule nucleation. Mol Cancer Ther. 2009 Mar;8(3):592-601. [2]. Medina-Gundrum L, et al. Investigation of HMN-176 anticancer activity in human tumor specimens in vitro and the effects of HMN-176 on differential gene expression. Invest New Drugs. 2005 Jan;23(1):3-9. [3]. Takagi M, et al. In vivo antitumor activity of a novel sulfonamide, HMN-214, against human tumor xenografts in mice and the spectrum of cytotoxicity of its active metabolite, HMN-176. Invest New Drugs. 2003 Nov;21(4):387-99. [4]. Tanaka H, et al. HMN-176, an active metabolite of the synthetic antitumor agent HMN-214, restores chemosensitivity to multidrug-resistant cells by targeting the transcription factor NF-Y. Cancer Res. 2003 Oct 15;63(20):6942-7. [5]. Garland LL, et al. A phase I pharmacokinetic study of HMN-214, a novel oral stilbene derivative with polo-like kinase-1-interacting properties, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2006 Sep 1;12(17):5182-9.
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