781649-09-0

• 常用中文名：替卡格泮
• 常用英文名：MK-0974
• CAS号：781649-09-0
• 分子式：C₂₆H₂₇F₅N₆O₃
• 分子量：566.523
• 相关类别： 医药中间体 杂环化合物 吡啶类化合物 乙基吡啶
• 发布时间：2018-10-09 11:29:34
• 更新时间：2024-01-02 12:28:15
• MK-0974是降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂,与人和恒河猴CGRP结合的Ki分别为0.77 nM 和 1.2 nM。

名称

• 中文名: N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)六氢-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-氮杂卓-3-基]-4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1-哌啶甲酰胺
• 英文名: N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide
• 英文别名: Telcagepant; 1-piperidinecarboxamide, N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorophenyl)hexahydro-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-azepin-3-yl]-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-; N-[(3R,6S)-6-(2,3-Difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azepanyl]-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-piperidinecarboxamide; MK 0974; MK-0974

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₆H₂₇F₅N₆O₃
• 分子量: 566.523
• 精确质量: 566.206482
• PSA: 103.33000
• LogP: 2.59
• 折射率: 1.613
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: MK-0974是降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂,与人和恒河猴CGRP结合的Ki分别为0.77 nM 和 1.2 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CGRP受体
  信号通路 >> 神经信号通路 >> CGRP受体
  研究领域 >> 神经疾病
• 靶点:

  Ki: 0.77 nM (human CGRP), 1.2 nM (rhesus CGRP)

• 体外研究: MK-0974显示犬和大鼠受体的亲和力(Ki),分别为1204nM和1192nM(n = 10)。 MK-0974在人CGRP受体表达HEK293细胞中有效阻断人α-CGRP刺激的cAMP反应,IC50为2.2 nM [1]。 MK-0974显示与SK-N-MC膜的可饱和结合,KD为1.9nM,Bmax为479fmol/mg蛋白质。 MK-0974还显示与恒河猴小脑匀浆的可饱和结合,KD为1.3 nM,Bmax为20 fmol/mg [2]。
• 体内研究: MK-0974(静脉推注,1mg/kg)表明该拮抗剂的功效是时间依赖性的并且与血浆水平相关[1]。在猴子中,MK-0974的药代动力学在0.5-10 mg/kg静脉内剂量下保持线性,但血浆浓度-时间曲线下的口腔面积(AUC)增加(5-30 mg/kg)是剂量的15倍-比例[3]。
• 细胞实验: 将用CLR / RAMP1稳定转染的HEK293细胞以85,000个细胞/孔接种于96孔聚-D-赖氨酸包被的平板中的完全生长培养基中，并在测定前培养19小时。用PBS洗涤细胞，然后在存在或不存在50％人血清的情况下与抑制剂一起在37℃和95％湿度下在含有L-谷氨酰胺和1g /的Cellgro完全无血清/低蛋白培养基中孵育30分钟。 L牛血清白蛋白。将异丁基甲基黄嘌呤以300μM的浓度添加至细胞中，并在37℃下孵育30分钟。将人α-CGRP以0.3nM的浓度添加到细胞中，并使其在37℃下孵育5分钟。在α-CGRP刺激后，用PBS洗涤细胞，并根据制造商推荐的方案使用两阶段测定程序处理cAMP测定。绘制剂量 - 反应曲线，并确定IC 50值。
• 动物实验: 猴子：体重4到10公斤的恒河猴（雄性和雌性）最初用氯胺酮（0.1 mL / kg im）麻醉，然后置于温度控制的水循环毯上仰卧位，并用3 mm气管插管管连接到1升氧气/ 1到2％异氟醚气体麻醉。将右隐静脉插管用于静脉内药物递送，并且从左隐静脉动脉获得血液样品。四个橡胶O形圈（内径8mm）放置在前臂的腹侧，而不是直接定位在可见血管上。
• 参考文献:

  [1]. Salvatore CA, et al. Pharmacological characterization of MK-0974 [N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide], a potent and orally active calcitonin gene-related peptide receptor antagonist for the treatment of migraine. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Feb;324(2):416-21. Epub 2007 Nov 26.

  [2]. Moore EL, et al. Examining the binding properties of MK-0974: a CGRP receptor antagonist for the acute treatment of migraine. Eur J Pharmacol. 2009 Jan 14;602(2-3):250-4.

  [3]. Roller S, et al. Preclinical pharmacokinetics of MK-0974, an orally active calcitonin-gene related peptide (CGRP)-receptor antagonist, mechanism of dose dependency and species differences. Xenobiotica. 2009 Jan;39(1):33-45.