503468-95-9

• 常用中文名：NU7441 (KU-57788)
• 常用英文名：NU7441 (KU-57788)
• CAS号：503468-95-9
• 分子式：C₂₅H₁₉NO₃S
• 分子量：413.488
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 DNA损伤(DNA Damage) DNA-PK 抑制剂
• 发布时间：2018-06-10 09:34:36
• 更新时间：2024-01-08 16:53:25
• KU-57788 是一种有效的，选择性的 DNA-PK 抑制剂，IC₅₀ 值为 13 nM；同时能够激活 CRISPR/Cas9。

名称

• 中文名: 8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-吗啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
• 英文名: 8-dibenzothiophen-4-yl-2-morpholin-4-ylchromen-4-one
• 英文别名: NU7441; 4H-1-Benzopyran-4-one (8-(4-dibenzothienyl)-2-(4-morpholinyl); 8-(Dibenzo[b,d]thiophen-4-yl)-2-(morpholin-4-yl)-4H-chromen-4-one; cc-207; KU-57788; 4H-1-Benzopyran-4-one, 8-(dibenzo[b,d]thien-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-; 8-(Dibenzo[b,d]thiophen-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-4H-chromen-4-one; 8-(dibenzo[b,d]thiophen-4-yl)-2-morpholino-4H-chromen-4-one; NU-7441

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 646.9±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 246.28° C
• 分子式: C₂₅H₁₉NO₃S
• 分子量: 413.488
• 闪点: 345.0±31.5 °C
• 精确质量: 413.108551
• PSA: 70.92000
• LogP: 5.98
• 蒸汽压: 0.0±1.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.732
• 储存条件: Store at +4°C

生物活性

• 描述: KU-57788 是一种有效的,选择性的 DNA-PK 抑制剂,IC50 值为 13 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> CRISPR/Cas9
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> DNA-PK
  信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  DNA-PK:13 nM (IC50)

  CRISPR/Cas9

• 体外研究: 无毒浓度0.3μM的NU7441在用低LET和高LET辐射照射的非小细胞肺癌细胞中诱导放射增敏,并且在照射的细胞中未显示双链断裂修复抑制。 NU7441(3μM)显示持续的γ-H2AX信号显着增加。 NU7441(0.3μM)引起显着的G2/M阻滞和DNA片段化的显着增加,并增强辐照的H1299细胞中的细胞衰老[1]。 NU7441(0.5至10μM)剂量和时间依赖性地抑制肝癌HepG2细胞的生长。 NU7441减少肝癌细胞中的pDNA-PKcs(S2056)蛋白表达。此外,NU7441和60CoγIR的双重治疗会影响DNA损伤的修复[2]。 NU7441在BRD4中是溶剂暴露的,这种抑制剂可归类为I型BRD抑制剂[4]。 NU7441降低了NHEJ的频率,同时提高了Cas9介导的DNA裂解后HDR的发生率[5]。
• 体内研究: 肺癌细胞用低LET和高LET辐射照射,并且在照射的细胞中不显示双链断裂修复抑制。 KU-57788(3μM)显示持续的γ-H2AX信号显着增加。 KU-57788(0.3μM)引起显着的G2/M阻滞和DNA片段化的显着增加并且增强辐射的H1299细胞中的细胞衰老[1]。 KU-57788(0.5至10μM)剂量和时间依赖性地抑制肝癌HepG2细胞的生长。 KU-57788减少肝癌细胞中的pDNA-PKcs(S2056)蛋白表达。此外,KU-57788和60CoγIR的双重治疗会影响DNA损伤的修复[2]。 KU-57788弱抑制BRD4和BRDT,IC50分别为1μM和3.5μM。 KU-57788在BRD4中是溶剂暴露的,这种抑制剂可归类为I型BRD抑制剂[4]。 KU-57788降低了NHEJ的频率,同时提高了Cas9介导的DNA切割后HDR的发生率[5]。
• 激酶实验: 使用StepOnePlus实时PCR系统通过DSF评估化合物对BRD4-1和BRDT-1的抑制活性。纯化的BRD4-1（4μM终浓度; 10 mM HEPES（pH7.5），100 mM NaCl和1 mM DTT）和BRDT-1（4μM终浓度; 50 mM磷酸盐（pH7.4），100 mM在96孔板中一式四份地测定NaCl和1mM DTT。加入抑制剂至终浓度为100μM和2％DMSO。蛋白质热移位染料（1：8000）用作荧光探针，并使用ROX Reporter通道（620nm）测量荧光。通过对热循环仪进行编程以使用0.2℃增量和每增量10秒的温育将温度从25℃升高至99℃来研究蛋白质稳定性。使用Protein Thermal Shift Software（v.1.1）中的Boltzmann方程计算转变曲线/熔化温度（Tm）的拐点。 JQ1（+）和dinaciclib分别用作BRD4-1的强和弱结合物的对照。通过使用DMSO对照孔作为参考来计算ΔTm。
• 细胞实验: 将HepG2细胞（每孔4000个）在96孔板中培养24小时。一旦细胞完成附着，将0.1μM，1μM，5μM和10μM的KU-57788加入培养基中。在KU-57788处理12小时后，将10％CCK-8溶液加入培养基中，并继续培养2小时。通过光谱仪测定OD 450值，并分析结果以测量细胞生长。
• 参考文献:

  [1]. Sunada S, et al. Nontoxic concentration of DNA-PK inhibitor NU7441 radio-sensitizes lung tumor cells with little effect on double strand break repair. Cancer Sci. 2016 Sep;107(9):1250-5

  [2]. Yang C, et al. NU7441 Enhances the Radiosensitivity of Liver Cancer Cells. Cell Physiol Biochem. 2016;38(5):1897-905

  [3]. Hardcastle IR, et al. Discovery of potent chromen-4-one inhibitors of the DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) using a small-molecule library approach. J Med Chem. 2005 Dec 1;48(24):7829-46

  [4]. Ember SW, et al. The acetyl-lysine binding site of bromodomain-containing protein 4 (BRD4) interacts with diverse kinase inhibitors. ACS Chem Biol. 2014 Feb 25.

  [5]. Robert F, et al. Pharmacological inhibition of DNA-PK stimulates Cas9-mediated genome editing. Genome Med. 2015 Aug 27;7:93