927880-90-8

• 常用中文名：RAF265
• 常用英文名：RAF265 (CHIR-265)
• CAS号：927880-90-8
• 分子式：C₂₄H₁₆F₆N₆O
• 分子量：518.414
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) Raf 抑制剂
• 发布时间：2018-12-25 22:38:58
• 更新时间：2024-01-02 16:17:48
• RAF265 是一种有效的 RAF/VEGFR2 抑制剂。

名称

• 中文名: 1-甲基-5-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺
• 英文名: 1-methyl-5-[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-4-yl]oxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzimidazol-2-amine
• 英文别名: ,CHIR-265,,CHIR265; RAF265(CHIR-265); {1-Methyl-5-[2-(5-trifluoromethyl-1H-imidazol-2-yl)-pyridin-4-yloxy]-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-trifluoromethylphenyl)-amine; 1-Methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1h-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-benzimidazol-2-amine; {1-methyl-5-[2-(5-trifluoromethyl-1H-imidazol-2-yl)-pyridin-4-yIoxy]-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-trifluoromethyl-phenyl)amine; 1H-Benzimidazol-2-amine, 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-; CHIR265; 1-Methyl-5-({2-[4-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl}oxy)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2-amine; RAF265; 1-methyl-5-(2-(5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl)pyridin-4-yloxy)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-amine

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 667.6±65.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₄H₁₆F₆N₆O
• 分子量: 518.414
• 闪点: 357.5±34.3 °C
• 精确质量: 518.128967
• PSA: 80.65000
• LogP: 6.03
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±2.0 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.622
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: RAF265 是一种有效的 RAF/VEGFR2 抑制剂。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR2

  RAF

• 体外研究: MTT测定显示,在HT29和MDAMB231细胞中,单独的RAF265显示出显着的活性,IC20值为1至3μM,IC50值为5至10μM。在A549和HCT116细胞中,两者的IC20值均为1μM,但高达10μM的RAF265浓度未达到IC50值。然而,在存在1nM RAD001的情况下,RAF265的IC50在A549细胞中为5μM,在HCT116细胞中为10μM[1]。
• 体内研究: 在单一化合物功效研究中,RAD001和RAF265的最佳剂量分别为每天5至12mg/kg和每两天30mg/kg。然而,在携带非肿瘤的小鼠中的组合耐受性研究确定剂量限制性毒性为10％体重减轻,其中RAD001以12mg/kg每天的剂量组合,RAF265以20mg/kg的剂量每两天。因此,剂量为12mg/kg qd的RAF265和剂量为12mg/kg qd的RAD001的组合似乎是最大耐受剂量。 RAD001和RAF265均以12mg/kg qd的剂量单独或同时给药,持续6天。停止2天后,再给予化合物6天,然后停止处理。为了证实RAF265和RAD001组合的潜力,在HCT116异种移植物(KRAS mut,PIK3CA mut)中测试了该组合的抗肿瘤作用。在HCT116异种移植物中,单独给予RAD001或RAF265分别显示60％至65％和71％至72％TVI％[1]。
• 细胞实验: MTT测定和Bliss additivism模型用于评估组合对细胞活力的影响。使用人A549和H460肺，HT29和HCT116结肠和MDAMB231乳腺癌细胞系。在96孔板的每个孔中，在200μL培养基中培养1×10 4个细胞。 24小时后，加入RAD001，RAF265或其组合以分别达到0.1至10nM和0.1至10μM的终浓度。处理48小时后，向每个孔中加入20μL5mg/ mL MTT的PBS溶液。 4小时后，除去上清液，将甲crystals晶体弃去200μLDMSO中。然后使用吸光度板读数器在595nm处测量吸光度。数据表示为处理中活细胞相对于未处理条件的百分比[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]还在体内测试了该组合的功效。将总共3×106个A549，H460，HCT116或MDAMB231细胞皮下注射到6周龄雌性无胸腺小鼠的胁腹区域。当肿瘤达到50mm 3时，将小鼠随机分成四组（n = 7 /组）用于以下治疗：载体，RAF265（每天12mg / kg），RAD001（每天12mg / kg）或两者。所有药物在14天（6天开始，2天关闭，6天开始）给药，并且药物组合同时给药。对照小鼠接受两种药物的相应载体。每周两次取动物体重和肿瘤体积，并相对于初始肿瘤体积表示。测量肿瘤直至达到初始体积的10倍的相对体积，并记录到该终点的时间。基于肿瘤生长曲线，生长延迟和肿瘤体积抑制百分比评估药物功效。设计肿瘤生长曲线以描绘相对肿瘤大小随时间的演变。计算肿瘤体积抑制百分比（TVI％）[1]。
• 参考文献:

  [1]. Mordant P, et al. Dependence on phosphoinositide 3-kinase and RAS-RAF pathways drive the activity of RAF265, a novel RAF/VEGFR2 inhibitor, and RAD001 (Everolimus) in combination. Mol Cancer Ther. 2010 Feb;9(2):358-68.

合成路线

927880-89-5 1645-65-4 ~62% 927880-90-8

文献：Novartis AG Patent: US2007/49622 A1, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 41 ;

431-35-6 ~21% 927880-90-8

文献：Novartis AG Patent: US2007/49622 A1, 2007 ; Location in patent: Page/Page column 44 ;

上下游产品

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927880-89-5 1645-65-4 431-35-6
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