| 描述 |
Napsagatran hydrate 是一种新型的特异性凝血酶 (thrombin) 抑制剂。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Thrombin[1]
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| 体外研究 |
Napsagatran(Ro 46-6240),选择性凝血酶抑制剂,诱导活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)和凝血酶原时间(PT)的剂量依赖性延长,其在施用Napsagatran推注后15分钟是明显的。 Napsagatran还以剂量依赖的方式减少再灌注时间并延迟或防止再闭塞[1]。测量化合物从细胞到培养基中的细胞内量减少和流出。对于地高辛,非索非那定,Napsagatran和罗苏伐他汀,测得的CLint,外排值分别为0.13±0.06,3.2±0.6,10.1±2.3和110±2.8,因此代表具有> 800倍流出范围的药物[2] ]。
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| 体内研究 |
在给药的第一个小时后(从0到60分钟),在安慰剂,AP-1和Napsagatran处理的兔中,掺入的血栓中的放射性分别从基线增加73±13,67±22和32±10％。统计分析证实安慰剂和AP-1处理的兔子中的血栓生长没有差异。相反,Napsagatran减少125I-纤维蛋白原的掺入与安慰剂组有统计学差异(P <0.01)[3]。
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| 激酶实验 |
预加载12孔板中的肝细胞直至达到最大细胞内浓度。在最大细胞内浓度下测量化合物外排使得在稳定状态下流出。预加载时间和化合物浓度由中试实验中测量的摄取数据决定（地高辛，10μM持续15分钟;非索非那定，1μM持续30分钟; Napsagatran，10μM持续30分钟;和瑞舒伐他汀，1μM持续15分钟）。预加载后，将孔在含有10mM HEPES（GIBCO）pH 7.4（KHL）的37℃Krebs-Henseleit缓冲液中洗涤三次，以确保孔不含剩余化合物。通过向每个孔中添加300μLKHL（37℃）开始流出实验。洗涤后立即裂解细胞以确定实验开始时的初始细胞内浓度。使用0.5μM抑制剂Elacridar和Fumitremorgin C（FTC）[2]测定ABC-外排转运蛋白活性对测量的外排的贡献。
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| 动物实验 |
兔子[3]通过推注注射然后输注125I-人纤维蛋白原来启动实验。在输注30分钟内增加示踪剂摄取超过30％的背景值表明血栓生长开始，因此，计数设置为零，兔子接受Napsagatran特异性凝血酶抑制剂（连续10μg/ kg / min） iv输注）或每小时一次的单克隆抗Rabbits TF抗体AP-1（600μg/ kg）的重复静脉推注。安慰剂处理的兔子（对照组）接受以1mL / kg输注的盐水或4只不相关的IgG兔子mAb的boli。
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| 参考文献 |
[1]. Pratico D, et al. Interaction of a thrombin inhibitor and a platelet GP IIb/IIIa antagonist in vivo: evidence thatthrombin mediates platelet aggregation and subsequent thromboxane A2 formation during coronary thrombolysis. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Jun;281(3):1178-85. [2]. Lundquist P, et al. Prediction of in vivo rat biliary drug clearance from an in vitro hepatocyte efflux model. Drug Metab Dispos. 2014 Mar;42(3):459-68. [3]. Himber J, et al. Inhibition of tissue factor limits the growth of venous thrombus in the rabbit. J Thromb Haemost. 2003 May;1(5):889-95.
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