| 描述 |
K777 是一种有效的,口服活性且不可逆的半胱氨酸蛋白酶 (cysteine protease) 抑制剂,也是一种有效的 CYP3A4 抑制剂,IC50 为 60 nM,是一种选择性的 CCR4 拮抗剂,具有强的趋化性抑制作用。K777 不可逆地抑制锥虫(克鲁斯锥虫的主要半胱氨酸蛋白酶)和组织蛋白酶 B 和 L。K777 是一种广谱抗病毒药物,通过靶向组织蛋白酶介导的细胞进入。K777 抑制 SARS-CoV 和 EBOV 病毒的进入,IC50 值分别为 0.68 nM 和 0.87 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
Cysteine protease[1][2][3] IC50: 60 nM (CYP3A4)[3] CCR4[3]
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| 体外研究 |
检测了K777(K11777)对其它病毒包膜蛋白、冠状病毒(SARS-CoV、HCoV-229E、NL63、MERS-CoV)携带的HIV假型病毒或丝状病毒(EBOV、SUDV、TAFV、RESTV、BEBOV和MARV)糖蛋白的入侵具有抑制作用。K777抑制SARS-CoV、HCoV-229E、NL63、MERS-CoV、EBOV、SUDV、TAFV、RESTV、BEBOV、MARV和Nipah假病毒进入,IC50值分别为0.68nm、1.48nm、6.78nm、46.12nm、0.87nm、1.14nm、2.26nm、3.37nm、5.91nm、1.9nm和0.42nm。相比之下,100nm K777不抑制由来自α病毒(CHIVV)、横纹肌病毒(VSV)、黄病毒(HCV)、逆转录病毒MLV-a和XMRV或两种arenavirus、Lassa和Junin病毒的包膜糖蛋白介导的感染[1]。评估K777是否在表达TMPRSS2的细胞中显示抗病毒活性。为此,用Camostat、K777或K777和Camostat联合培养的靶细胞,然后感染带有229E-S的假病毒,单独用K777可抑制229E-S介导的转导约70%。卡莫司他与K777同时治疗,抑制率提高到90%左右。使用表达内源性tmprs2和组织蛋白酶的人肠上皮细胞系Caco-2也获得了类似的抑制模式[1]。K777抑制Hut78细胞CCL17结合和CCL17诱导的趋化(IC50分别为57和8.9nm)。K777介导的对趋化性的抑制即使在CCL17浓度增加10倍的情况下也是有效的。K777诱导CCR4内化,细胞表面CCR4减少50%。K777不抑制CXCR4诱导的趋化或内化,本身也不引起Ca2+的动员[3]。
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| 体内研究 |
K777(K11777；35-105 mg/kg；口服；一天两次；连续10天；C57BL/6 IFN-γR-KO小鼠)治疗将小鼠从其他致命感染中拯救出来[4]。动物模型：C57BL/6ifn-γR-KO小鼠(6-8周龄)注射细小隐孢子虫[4]剂量：35mg/kg、70mg/kg、105mg/kg给药：口服；每日2次；连续10天结果：从其他致命感染中挽救小鼠。
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| 参考文献 |
[1]. Zhou Y, et al. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Res. 2015 Apr;116:76-84. [2]. Jacobsen W, et al. In vitro evaluation of the disposition of A novel cysteine protease inhibitor. Drug Metab Dispos. 2000 Nov;28(11):1343-51. [3]. Sato T, et al. Internalization of CCR4 and inhibition of chemotaxis by K777, a potent and selective CCR4 antagonist. Pharmacology. 2013;91(5-6):305-13. [4]. Ndao M, et al. A cysteine protease inhibitor rescues mice from a lethal Cryptosporidium parvum infection. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Dec;57(12):6063-73.
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