755038-02-9

• 常用中文名：BI 2536
• 常用英文名：BI 2536
• CAS号：755038-02-9
• 分子式：C₂₈H₃₉N₇O₃
• 分子量：521.654
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞周期(Cell Cycle) PLK 抑制剂
• 发布时间：2018-12-18 19:39:09
• 更新时间：2024-01-02 20:08:08
• BI 2536是 PLK1 和 BRD4 的双抑制剂,IC50 分别为0.83 和 25 nM。

名称

• 中文名: 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
• 英文名: 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide
• 中文别名: 伐瑞拉迪; 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-戊啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺
• 英文别名: BI2536; BI-2536; 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide,type I anhydrate; BI 2536; 4-{[(7R)-8-Cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-pteridinyl]amino}-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide; (R)-4-((8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide; 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide,type III anhydrate; Benzamide, 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-; 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide; 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide,type II anhydrate; S1109_Selleck

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 分子式: C₂₈H₃₉N₇O₃
• 分子量: 521.654
• 精确质量: 521.311462
• PSA: 102.93000
• LogP: 1.81
• 折射率: 1.634
• 储存条件: -20°C

生物活性

• 描述: BI 2536是 PLK1 和 BRD4 的双抑制剂,IC50 分别为0.83 和 25 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Polo样激酶(PLK)
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PLK1:0.83 nM (IC50)

  Plk2/Snk:3.5 nM (IC50)

  Plk3/Fnk:9 nM (IC50)

  BRD4:25 nM (IC50)

• 体外研究: 超过10倍浓度范围从10nM开始,BI 2536使HeLa细胞以4N DNA含量积累,表明G2期或有丝分裂中的细胞周期阻滞。除HeLa细胞外,BI 2536还有效抑制一组32种人类癌细胞系的增殖,代表不同的器官来源(包括乳腺癌,结肠癌,肺癌,胰腺癌和前列腺癌,黑色素瘤和造血系统癌)肿瘤抑制因子或癌基因突变的模式(包括RB1,TP53,PTEN和KRAS状态)。该细胞组中的半数最大有效浓度(EC 50)值范围为2-25nM,而100nM BI 2536的浓度通常足以诱导完全有丝分裂停滞。指数生长的hTERT-RPE1,人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和正常大鼠肾(NRK)细胞的增殖在12-31 nM的EC50值下被阻断,表明循环未转化细胞对BI 2536的敏感性相当[3] 。
• 体内研究: BI 2536(40-50mg/kg,iv)阻断免疫缺陷的nu/nu小鼠中人癌异种移植物的生长。连续循环40-50 mg/kg BI 2536每周静脉注射一次或两次,发现在多种异种移植模型中非常有效,例如HCT 116结肠癌,完全肿瘤抑制,每周两次(治疗后相对于对照(T/C)值0.3％)和T/C值16％,每周一次治疗;根据临床症状和没有重大体重变化判断,两种方案都具有良好的耐受性[3]。
• 激酶实验: Plk1，Plk2和Plk3的酶活性测定在连续稀释的抑制剂（BI 2536）存在下进行，其中20ng重组激酶和10mg来自牛乳的酪蛋白作为底物。激酶反应最终体积为60 mL，在30°C下进行45分钟（15 mM MgCl2,25 mM MOPS [pH 7.0]，1 mM DTT，1％DMSO，7.5 mM ATP，0.3mCiγ-P33-ATP ）。通过加入125mL冰冷的5％TCA终止反应。在将沉淀物转移至多筛混合酯纤维素滤板后，用1％TCA洗涤板并用放射性法定量。剂量 - 反应曲线用于计算IC50值[3]。
• 细胞实验: 通过在各种浓度的BI 2536（10nM-1μM）存在下孵育72小时来进行细胞增殖测定，并通过在荧光分光光度计中测量Alamar Blue染料转化来评估细胞生长。从剂量 - 反应曲线拟合外推细胞生长被抑制50％（EC50）的有效浓度[3]。
• 动物实验: 小鼠[3]雌性BomTac：NMRI-Foxn1nu小鼠皮下注射HCT 116结肠癌，NCI-H460或A549肺癌细胞，分别皮下注射2×106,1×106和1×107细胞进入每只小鼠的侧腹。当肿瘤达到约50mm 3的体积时，将动物配对进入治疗组和对照组，每组10只小鼠。在回归实验中，直到平均肿瘤体积达到500mm 3才开始治疗。将BI 2536以指定的剂量和时间表静脉内注射到尾静脉中。给药体积为每公斤体重10毫升。用卡尺每周测定肿瘤体积三次。通过以下公式将结果转换为肿瘤体积（mm 3）：长度×宽度2×π/ 6。确定小鼠的体重作为同一天耐受性的指标。对于统计学分析，在单侧（递减）精确Wilcoxon检验中将治疗组与媒介物对照组进行比较。
• 参考文献:

  [1]. Lénárt P, et al. The Small-Molecule Inhibitor BI 2536 Reveals Novel Insights into Mitotic Roles of Polo-like Kinase 1. Curr Biol. 2007 Feb 20;17(4):304-15.

  [2]. Chen L, et al. BRD4 Structure-Activity Relationships of Dual PLK1 Kinase/BRD4 Bromodomain Inhibitor BI-2536. ACS Med Chem Lett. 2015 May 18;6(7):764-9.

  [3]. Steegmaier M, et al. BI 2536, a Potent and Selective Inhibitor of Polo-like Kinase 1, Inhibits Tumor Growth In Vivo. Current Biology (2007), 17(4), 316-322.

  [4]. Jeong SB, et al. Essential role of Polo-like kinase 1 (Plk1) oncogene in tumor growth and metastasis of tamoxifen-resistant breast cancer. Mol Cancer Ther. 2018 Apr;17(4):825-837.

合成路线

41838-46-4 ~% 755038-02-9

文献：US2006/35903 A1, ; Page/Page column 21 ;

755039-55-5 876126-60-2 ~% 755038-02-9

文献：US2008/177066 A1, ; Page/Page column 57; 60 ;

41838-46-4 755039-56-6 ~62% 755038-02-9

文献：Budin, Ghyslain; Yang, Katherine S.; Reiner, Thomas; Weissleder, Ralph Angewandte Chemie - International Edition, 2011 , vol. 50, # 40 p. 9378 - 9381

755039-53-3 ~% 755038-02-9

文献：Angewandte Chemie - International Edition, , vol. 50, # 40 p. 9378 - 9381

755039-54-4 ~% 755038-02-9

文献：Angewandte Chemie - International Edition, , vol. 50, # 40 p. 9378 - 9381

755039-55-5 ~% 755038-02-9

文献：Angewandte Chemie - International Edition, , vol. 50, # 40 p. 9378 - 9381

755039-52-2 ~% 755038-02-9

文献：Angewandte Chemie - International Edition, , vol. 50, # 40 p. 9378 - 9381

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