1629869-44-8

• 常用中文名：吡莫地韦
• 常用英文名：Pimodivir
• CAS号：1629869-44-8
• 分子式：C₂₀H₁₉F₂N₅O₂
• 分子量：399.394
• 相关类别： 信号通路 抗感染 流感病毒
• 发布时间：2018-07-25 17:42:37
• 更新时间：2024-01-06 10:17:10
• Pimodivir是一种可口服的甲型流感病毒聚合酶抑制剂，通过抑制PB2亚基起作用。

名称

• 中文名: 吡莫地韦
• 英文名: Pimodivir
• 英文别名: (2S,3S)-3-{[5-Fluoro-2-(5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino}bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid; Bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid, 3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]-, (2S,3S)-; UNII:DFC121MXC3; VX-787

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 574.1±50.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₀H₁₉F₂N₅O₂
• 分子量: 399.394
• 闪点: 301.0±30.1 °C
• 精确质量: 399.150696
• LogP: 2.81
• 蒸汽压: 0.0±1.7 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.688
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Pimodivir (VX-787) 是一种可口服的甲型流感病毒聚合酶抑制剂,通过抑制PB2亚基起作用。
• 相关类别:
  信号通路 >> 抗感染 >> 流感病毒
  研究领域 >> 感染
• 体外研究: Pimodivir以24hpi的非细胞毒性浓度从病毒介导的死亡中拯救巨噬细胞。对于A(H1N1)和A(H3N2)菌株,Pimodivir的EC50值分别为8和12 nM,而CC50值>1μM,A(H1N1)和A(H1N1)的选择性指数(SI)> 125和> 83分别为(H3N2)菌株。 Pimodivir显着减弱巨噬细胞中病毒M1 RNA的转录,巨噬细胞感染A(H1N1)或A(H3N2)菌株8小时。 Pimodivir抑制病毒而非细胞基因的转录。 Pimodivir允许一些激活IAV介导的几种细胞基因的表达,这些基因参与色氨酸和核苷酸代谢。 Pimodivir具有优异的抗IAV但不具有免疫/代谢调节作用[2]。 Pimodivir(VX-787)对甲型流感病毒株非常有效,包括大流行2009 H1N1和禽流感H5N1 [3]。 Pimodivir(VX-787)显示出针对所有测试的甲型流感病毒株的有效活性,EC50范围为0.13至3.2nM。 Pimodivir选择的PB2变异病毒在体外维持对神经氨酸酶抑制剂的易感性[4]。
• 体内研究: Pimodivir(2,6和20 mg/kg /天,po)和奥司他韦(20 mg/kg /天)完全预防小鼠H1N1pdm病毒感染的死亡。 Pimodivir(20 mg/kg /天)比奥司他韦(20 mg/kg /天)在改善体重和降低肺部感染严重程度方面更有效[1]。此外,Pimodivir(VX-787)在10,3和1 mpk(BID×10天)治疗小鼠流感模型延迟+48小时显示100％存活率,而SOC,奥司他韦在此模型中没有提供生存益处。 10 mpk [3]。 Pimodivir(VX-787; 1,3或10 mg/kg,bid)提供了完全存活,并且剂量依赖性地降低了小鼠的BW损失[4]。
• 细胞实验: 化合物细胞毒性和功效测试在具有95％汇合的巨噬细胞的96孔板中进行。将化合物加入培养基中，30分钟后，细胞被病毒感染或未感染。在24hpi用Cell Titer Glo测定法分析细胞活力。用PHERAstar FS读板器读取发光。
• 动物实验: 通过腹膜内注射氯胺酮/甲苯噻嗪（50 / 5mg / kg）麻醉小鼠，并用90-μL流感病毒悬浮液鼻内感染动物。病毒攻击是大约四个50％的小鼠致死感染剂量。在病毒攻击前2小时开始，每天两次（间隔12小时）处理10天。评估感染的参数是存活率，平均死亡天数，体重变化和肺部感染参数（出血评分，体重和病毒滴度）。每隔一天至感染的第21天单独称重动物。最初，每组有15只小鼠用化合物和25只安慰剂治疗。随后处死每组中的五只小鼠以测定肺部感染参数。使用比化合物处理的小鼠更多的安慰剂以获得更大的统计效力，特别是如果该组中的一些动物在感染中存活。在治疗期间死亡的一只小鼠被认为死于治疗创伤，因为其死亡发生在其他小鼠死于流感之前。它被排除在总数之外。在感染期间死亡的动物在表格数据中考虑。
• 参考文献:

  [1]. Smee DF, et al. Activities of JNJ63623872 and oseltamivir against influenza A H1N1pdm and H3N2 virus infections in mice. Antiviral Res. 2016 Dec;136:45-50.

  [2]. Fu Y, et al. JNJ872 inhibits influenza A virus replication without altering cellular antiviral responses. Antiviral Res. 2016 Sep;133:23-31.

  [3]. Boyd MJ, et al. Isosteric replacements of the carboxylic acid of drug candidate VX-787: Effect of charge on antiviral potency and kinase activity of azaindole-based influenza PB2 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2015 May 1;25(9):1990-4.

  [4]. Byrn RA, et al. Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Mar;59(3):1569-82.