475207-59-1

• 常用中文名：甲苯磺酸索拉非尼
• 常用英文名：Sorafenib Tosylate
• CAS号：475207-59-1
• 分子式：C₂₈H₂₄ClF₃N₄O₆S
• 分子量：637.027
• 相关类别： 原料药 循环系统用药 抗高血压病药
• 发布时间：2018-03-31 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 19:37:33
• Sorafenib tosylate是一种有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM 和 22 nM。

名称

• 中文名: 甲苯磺酸索拉非尼
• 英文名: sorafenib tosylate
• 中文别名: 4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐; 甲磺酸索拉菲尼; 甲苯磺酸索拉菲尼; 对甲苯磺酸索拉非尼; 索拉非尼甲苯磺酸盐
• 英文别名: Sorafenib Tosylate; Bay 43-9006; 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide,4-methylbenzenesulfonic acid; Sorafenib (Tosylate)

物化性质

• 密度: 1.454 g/cm3
• 沸点: 523.3ºC at 760 mmHg
• 分子式: C₂₈H₂₄ClF₃N₄O₆S
• 分子量: 637.027
• 闪点: 270.3ºC
• 精确质量: 636.105713
• PSA: 158.59000
• LogP: 8.34970
• 储存条件: 2~8℃
• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

  2.氢键供体数量:4

  3.氢键受体数量:10

  4.可旋转化学键数量:6

  5.互变异构体数量:6

  6.拓扑分子极性表面积155

  7.重原子数量:43

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:853

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:2

生物活性

• 描述: Sorafenib tosylate是一种有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM 和 22 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR3:20 nM (IC50)

  Braf:22 nM (IC50)

  Raf-1:6 nM (IC50)

  VEGFR2:90 nM (IC50)

  BrafV599E:38 nM (IC50)

  PDGFRβ:57 nM (IC50)

  c-Kit:68 nM (IC50)

  Flt3:58 nM (IC50)

• 体外研究: 索拉非尼甲苯磺酸盐还抑制BRAFwt(IC50 = 22 nM),BRAFV599E(IC50 = 38 nM),VEGFR-2(IC50 = 90 nM),VEGFR-3(IC50 = 20 nM),PDGFR-β(IC50 = 57 nM),生化分析中c-KIT(IC50 = 68 nM)和Flt3(IC50 = 58 nM)[1]。当用抗人抗HGF抗体共同处理10-0505细胞时,索拉非尼诱导的c-Met,p70S6K和4EBP1磷酸化显着降低,表明用索拉非尼甲苯磺酸盐治疗导致HGF分泌增加和c-Met活化和mTOR目标[2]。
• 体内研究: 索拉非尼甲苯磺酸盐(10,30,50和100mg/kg,口服)治疗以剂量依赖性方式抑制06-0606和10-0505异种移植物的肿瘤生长(P <0.01)。索拉非尼也显着降低了06-0606和10-0505异种移植物的生长速率。用索拉非尼50mg/kg和100mg/kg治疗的小鼠中06-0606肿瘤的重量分别为对照的约13％和5％。 50mg剂量的索拉非尼显着抑制5-1318,26-1004和10-0505行的小鼠肿瘤生长(P <0.01)。对于50mg剂量,T/C比率,其中T和C分别是治疗结束时索拉非尼和媒介物治疗的肿瘤的中位数重量(mg),分别为06-0606,26-1004,5- 1318和10-0505异种移植物分别为0.13,0.10,0.12和0.49 [2]。二乙基亚硝胺(DENA)组的存活率为73.3％,索拉非尼组为83.3％,而正常对照组为100％。与正常对照组相比,DENA组显示肝脏指数显着增加(1.51倍增加,p <0.05),而与DENA组相比,索拉非尼治疗显示肝脏指数显着降低(p <0.05)。索拉非尼组的肝脏指数显着降低至低于正常对照组的值[3]。
• 激酶实验: 为了测试化合物对各种RAF激酶同种型的抑制作用，将索拉非尼加入到Raf-1（80 ng），wt BRAF或V599E BRAF（80 ng）与MEK-1（1μg）在测定缓冲液[20 mM Tris]中的混合物中（pH 8.2），100mM NaCl，5mM MgCl 2和0.15％β-巯基乙醇]，终浓度为1％DMSO。通过添加25μL10μMγ-[33P] ATP（400Ci / mol）引发RAF激酶测定（终体积50μL），并在32℃下孵育25分钟。通过过滤将磷酸化的MEK-1收获到磷酸纤维素垫上，并使用1％磷酸洗去未结合的放射性。通过微波加热干燥后，使用β板计数器来量化过滤器结合的放射性[1]。
• 细胞实验: 将10-0505,06-0606和26-1004肿瘤精细切碎并用改良的Eagle培养基（MEM）洗涤三次。通过以800×g离心10分钟收获细胞。在存在或不存在5μg/ mL抗人肝细胞生长因子（HGF）抗体的情况下，用无血清MEM中的3或6μM索拉非尼处理细胞48小时。收集来自载体或索拉非尼处理的（无抗人抗体）的总共2mL条件培养基并使用VIVASPIN 20浓缩，并通过蛋白质印迹法测定条件培养基中分泌的HGF [2]。
• 动物实验: 小鼠[2]对于剂量反应实验，给予携带06-0606和10-0505异种移植物的小鼠4次口服索拉非尼（10,30,50和100mg / kg每日），持续12天。每个治疗组由五只小鼠组成。为了研究索拉非尼的抗肿瘤作用，每天口服给予患有肿瘤的小鼠50mg / kg索拉非尼，持续12天。每个处理组由14只动物组成，每个实验重复至少两次。肿瘤植入后第7天开始治疗。到这时，HCC异种移植物达到约100mm 3的大小。为了研究雷帕霉素和索拉非尼对10-0505异种移植物生长的影响，给患有肿瘤的小鼠（每组14只）口服200μL载体，或50mg / kg索拉非尼，或1mg / kg雷帕霉素，或指示天或雷帕霉素加索拉非尼。通过游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，每周至少监测肿瘤生长两次。肿瘤体积计算如下：[长×宽2×π/ 6]。在研究结束时，用体重杀死小鼠并记录肿瘤重量，收集肿瘤用于分析。大鼠[3]在该研究中，使用100至120g雄性白化病大鼠。在适应期后，将大鼠称重并随机分成三组：第1组（正常对照组; n = 10）每天给予载体8周。第2组（DENA组; n = 15）接受ip单剂量的200mg / kg DENA。第3组（索拉非尼组; n = 12）在DENA ip注射后6周，以10mg / kg的剂量口服给予索拉非尼，持续2周。在实验结束时（8周），将大鼠称重，用乙醚麻醉并杀死，解剖它们的肝脏。将新鲜肝脏用冰冷的盐水洗涤两次，用干净的纸巾擦干，并称重。肝脏指数计算为肝脏重量（g）/最终体重（g）×100。将肝脏分成五部分：一部分保存在10％福尔马林中用于组织病理学检查，另一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。
• 参考文献:

  [1]. Wilhelm SM, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-109.

  [2]. Huynh H, et al. Sorafenib and rapamycin induce growth suppression in mouse models of hepatocellular carcinoma. J Cell Mol Med. 2009 Aug;13(8B):2673-83.

  [3]. El-Ashmawy NE, et al. Sorafenib effect on liver neoplastic changes in rats: more than a kinase inhibitor. Clin Exp Med. 2016 Apr 16.

  [4]. Zhu W, et al. Combination of sorafenib and Valproic acid synergistically induces cell apoptosis and inhibits hepatocellular carcinoma growth via down-regulating Notch3 and pAkt. Am J Cancer Res. 2017 Dec 1;7(12):2503-2514.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi