898044-15-0

• 常用中文名：PF-3758309
• 常用英文名：PF-3758309
• CAS号：898044-15-0
• 分子式：C₂₅H₃₀N₈OS
• 分子量：490.624
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling) PAK 抑制剂
• 发布时间：2017-10-10 02:30:38
• 更新时间：2024-01-14 00:41:41
• PF-3758309 是一种有效的 PAK 抑制剂，能够抑制 PAK4 的活性，IC₅₀ 值为 1.3 nM。

名称

• 中文名: PF-3758309
• 英文名: N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide
• 英文别名: cs-0773; Pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H)-carboxamide, N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-4,6-dihydro-6,6-dimethyl-3-[(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]-; N-[(1S)-2-(Dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H)-carboxamide; x4z; PF-3758309

物化性质

• 密度: 1.3±0.1 g/cm3
• 沸点: 647.9±55.0 °C at 760 mmHg
• 分子式: C₂₅H₃₀N₈OS
• 分子量: 490.624
• 闪点: 345.6±31.5 °C
• 精确质量: 490.226318
• PSA: 137.03000
• LogP: 3.28
• 外观性状: 粉末
• 蒸汽压: 0.0±1.9 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.685
• 储存条件: -20℃

生物活性

• 描述: PF-3758309 是一种有效的 PAK 抑制剂,能够抑制 PAK4 的活性,IC50 值为 1.3 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PAK
  信号通路 >> 细胞骨架 >> PAK
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  PAK4:18.7 nM (Ki)

  PAK1:13.7 nM (Ki)

  PAK5:18.1 nM (Ki)

  PAK6:17.1 nM (Ki)

• 体外研究: F-3758309直接与PAK4结合,体外效力为2.7-4.5nM。 PF-3758309具有与其他B组PAKs(PAK5,Ki = 18.1±5.1 nM; PAK6,Ki = 17.1±5.3 nM)和A组PAK1(Ki = 13.7±1.8 nM)的激酶结构域相似的酶效力,但对另外两组A PAK的活性较低(PAK2,IC50 = 190 nM; PAK3,IC50 = 99 nM)。 PAK4在先前表征的丝氨酸残基810上磷酸化GEF-H1并被PF-3758309抑制(IC50 = 1.3±0.5nM)。 PF-3758309还抑制HCT116细胞中内源性pGEF-H1的积累[1]。 PF-3758309在一组92个肿瘤细胞系中的生长抑制活性进行了分析,其中一半的IC50值小于10 nM [2]。用较低剂量(1μM)的PF-3758309处理后,A549细胞的增殖受到影响[3]。
• 体内研究: PF-3758309(7.5-30mg/kg BID,po)在包括HCT116和A549模型的五种模型中导致统计学上显着的肿瘤生长抑制(TGI)。在第6天,发现PF-3758309(15mg/kg BID,po)在HCT116肿瘤异种移植物中抑制[3H] FLT摄取32.5％.PF-3758309处理显示HCT116肿瘤中凋亡标记物激活的胱天蛋白酶3显着增加[1]。 PF-3758309(25mg/kg,po)对细胞系异种移植物具有抗增殖作用[4]。
• 细胞实验: 进行CCK-8测定以确定细胞活力。将细胞以每孔104个细胞的密度接种到含有10％胎牛血清的96孔板中并孵育24小时。然后，用不同浓度（0,0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,10和30μM）的PF-3758309处理细胞3天。在暴露期后，更换培养基并与CCK-8溶液（总体积的10％）/孔一起温育30分钟。在450nm处通过分光光度法测量培养基，并通过与0.3％DMSO对照细胞比较来估计活细胞的百分比。
• 动物实验: 使用五至六周龄的雌性无胸腺裸鼠。将小鼠分成五组，保持12小时光照/黑暗循环，随意提供灭菌食物和水。在任何处理之前允许动物适应环境至少7天。以指数期生长收获所有CRC细胞，并重悬于无血清RPMI 1640和Matrigel的1：1混合物中。使用23号针头将每只小鼠五至一千万个细胞皮下注射到侧腹。每天监测小鼠的毒性迹象并每周称重两次。使用以下公式通过卡尺测量每周评估肿瘤大小两次：肿瘤体积=长度×宽度2×0.52。当肿瘤达到150-300mm 3时，将小鼠随机分成两组，每组至少10个肿瘤。然后通过口服强饲法每天两次用载体对照（0.5％甲基纤维素）或PF-3758309（25mg / kg）处理小鼠14天。
• 参考文献:

  [1]. Murray, Brion W., et al. Small-molecule p21-activated kinase inhibitor PF3758309 is a potent inhibitor of oncogenic signaling and tumor growth. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2010), 107(20), 9446-9451, S94

  [2]. Zhao ZS, et al. Do PAKs make good drug targets? F1000 Biol Rep. 2010 Sep 23;2:70.

  [3]. Ryu BJ, et al. PF-3758309, p21-activated kinase 4 inhibitor, suppresses migration and invasion of A549 human lung cancer cells via regulation of CREB, NF-κB, and β-catenin signalings. Mol Cell Biochem. 2014 Apr;389(1-2):69-77.

  [4]. Pitts TM, et al. Association of the epithelial-to-mesenchymal transition phenotype with responsiveness to the p21-activated kinase inhibitor, PF-3758309, in colon cancer models. Front Pharmacol. 2013 Mar 28;4:35.