243984-11-4

• 常用中文名：瑞沙托维
• 常用英文名：TAK-242
• CAS号：243984-11-4
• 分子式：C₁₅H₁₇ClFNO₄S
• 分子量：361.816
• 相关类别： 信号通路 自噬 自噬
• 发布时间：2018-06-19 18:53:06
• 更新时间：2024-01-02 11:22:13
• Resatorvid (TAK-242) 是一种有效的 TLR4 信号传导抑制剂,可选择性地抑制TLR-介导的细胞因子和一氧化氮的产生。

名称

• 中文名: 瑞沙托维
• 英文名: TAK-242(Resatorvid)
• 英文别名: UNII-H2MZ648C31; Ethyl (6R)-6-[(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexene-1-carboxylate; tak 242; 1-Cyclohexene-1-carboxylic acid, 6-[[(2-chloro-4-fluorophenyl)amino]sulfonyl]-, ethyl ester, (6R)-; Resatorvid; Ethyl (6R)-6-[(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohex-1-ene-1-carboxylate; TAK-242

物化性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm3
• 沸点: 462.0±55.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 68-69ºC
• 分子式: C₁₅H₁₇ClFNO₄S
• 分子量: 361.816
• 闪点: 233.2±31.5 °C
• 精确质量: 361.055084
• PSA: 80.85000
• LogP: 3.58
• 蒸汽压: 0.0±1.1 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.574
• 储存条件: 2-8℃

生物活性

• 描述: Resatorvid (TAK-242) 是一种有效的 TLR4 信号传导抑制剂,可选择性地抑制TLR-介导的细胞因子和一氧化氮的产生。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 免疫及炎症 >> Toll样受体(TLR)
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  TLR4[1]

• 体外研究: 在RAW264.7细胞和小鼠腹腔巨噬细胞中,Resatorvid(TAK-242)抑制脂多糖(LPS)诱导的NO,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-6的产生,IC50为1.1到11 nM。 Resatorvid(TAK-242)还抑制LPS刺激的人外周血单核细胞(PBMCs)中这些细胞因子的产生,IC50值为11至33 nM [1]。
• 体内研究: Resatorvid(TAK-242)显然降低了两种基因型小鼠的血清抗dsDNA水平。或者,Resatorvid(TAK-242)显着抑制IFN-γ,TNF-α和IL-1β的产生,但它们的浓度仍然远高于NS处理的对应物[2]。 Resatorvid(TAK-242)预应力给药可防止大鼠大脑额叶皮质中潜在有害的炎症和氧化/亚硝化介质的积累。在应激期开始时,Resatorvid(TAK-242)iv给药完全阻断应激暴露后TLR-4 mRNA和蛋白质上调[3]。
• 细胞实验: 将RAW264.7细胞以3×10 6个细胞/孔的密度接种在六孔培养板中并孵育过夜。用补充有1％FCS和10μg/ mL卡那霉素的RPMI 1640培养基洗涤后，在存在或不存在Resatorvid（TAK-242）的情况下用5ng / mL LPS和1U / mL IFN-γ刺激细胞（1） -100 nM）指示的时间。除去培养上清液，使用总RNA分离试剂ISOGEN分离总RNA。通过使用TaqMan逆转录试剂将总RNA逆转录成cDNA。使用预先开发的TaqMan测定试剂和Universal PCR master mix在ABI Prism 7700上进行TNF-α和IL-6的定量实时PCR分析。使用比较阈值循环方法进行mRNA的定量。通过刺激获得的最高对照水平（没有Resatorvid（TAK-242））被认为是100％，并且对照组在其他时间点和TAK-242添加组的水平被表示为最高对照水平的百分比。 [1]。
• 动物实验: C57BL / 6背景（雌性，10周龄）的小鼠[2] 30只ApoE - / - 和30只野生型小鼠在标准光照条件下喂食含有0.25％胆固醇和15％可可脂的高脂肪饮食（12 h亮 - 暗循环）和温度（21±1℃）。矿泉水随意饮用。将两种基因型的小鼠随机分配至LPS或LPS + Resatorvid（TAK-242）或盐水给药。 LPS（2.5mg / kg），LPS（2.5mg / kg）加Resatorvid（TAK-242）（0.3mg / kg）和生理盐水分别通过腹膜内注射给药，每周两次，持续4周。在实验结束时，所有小鼠都接受了安乐死，注射过量戊巴比妥（50mg / kg）。大鼠[3]使用最初重200至225g的雄性远交Wistar Hannover大鼠。在将动物引入塑料限制器后立即（约10秒）立即以0.5mg / kg的剂量在尾静脉中静脉内注射Resatorvid（TAK-242）。该剂量是基于之前的体内研究选择的，该研究报告了其在暴露于缺氧的小胶质细胞中的抗炎/抗氧化和神经保护特性。浓度为0.9％的二甲基亚砜用作载体。
• 参考文献:

  [1]. Ii M, et al. A novel cyclohexene derivative, ethyl (6R)-6-[N-(2-Chloro-4-fluorophenyl)sulfamoyl]cyclohex-1-ene-1-carboxylate (TAK-242), selectively inhibits toll-like receptor 4-mediated cytokine production through suppression of intracellular signaling.

  [2]. Ni JQ, et al. Role of toll-like receptor 4 on lupus lung injury and atherosclerosis in LPS-challenge ApoE?/? mice. Clin Dev Immunol. 2013;2013:476856.

  [3]. Gárate I, et al. Toll-like 4 receptor inhibitor TAK-242 decreases neuroinflammation in rat brain frontal cortex after stress. J Neuroinflammation. 2014 Jan 11;11:8.

  [4]. Wang L, et al. Doxorubicin-Induced Systemic Inflammation Is Driven by Upregulation of Toll-Like Receptor TLR4 and Endotoxin Leakage. Cancer Res. 2016 Nov 15;76(22):6631-6642.

  [5]. Shibata A, et al. Toll-like receptor 4 antagonist TAK-242 inhibits autoinflammatory symptoms in DITRA. J Autoimmun. 2017 Jun;80:28-38.

  [6]. Janda J, et al. Resatorvid-based Pharmacological Antagonism of Cutaneous TLR4 Blocks UV-induced NF-κB and AP-1 Signaling in Keratinocytes and Mouse Skin. Photochem Photobiol. 2016 Nov;92(6):816-825.

  [7]. Krock E, et al. Low back pain and disc degeneration are decreased following chronic toll-like receptor 4 inhibition in a mouse model. Osteoarthritis Cartilage. 2018 Sep;26(9):1236-1246.

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