| 描述 |
c-Met-IN-14(化合物26af)是N-磺酰亚胺类衍生物的c-Met激酶的选择性抑制剂,IC50值为2.89nM。c-Met-IN-14通过阻断c-Met的磷酸化而显示抗癌活性,并将细胞周期阻滞在G2/M期。c-Met-IN-14以剂量依赖性方式诱导A549细胞凋亡[1]。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
c-Met:2.89 nM (IC50)
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| 体外研究 |
c-Met-IN-14(化合物26af)是一种相对选择性的c-Met激酶抑制剂(IC50=2.89nM),因为对c-Kit(IC50=4.26nM)和Flt-3(IC50=7.28nM)[1]具有高抑制作用。c-Met-IN-14(0.28-0.72μM；24小时)对癌细胞系(A549、HT-29、MKN-45和MDA-MB-231)具有显著的抗增殖活性,IC50为0.28~0.72微米[1]。c-Met-IN-14(0.25、0.5和1.0μM；12小时)诱导晚期凋亡和早期凋亡,并且(0.5、0.0和1.5μM；24小时)通过将细胞周期阻滞在G2/M期和诱导凋亡显示A549细胞的抗增殖[1]。c-Met-IN-14(分别为1.35或6.12μM；24小时)对癌细胞的选择性高于正常细胞,对HUVEC(IC50=1.35μM)和FHC细胞的选择性指数分别为4.2和19.1[1]。Western Blot分析[1]细胞系：A549浓度：0、2、4、8μM孵育时间：6小时结果：以浓度依赖性方式显示对c-Met磷酸化的优异抑制。
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| 体内研究 |
c-Met-IN-14(化合物26af)(p.o.；8mg/kg)在BALB/c小鼠中表现出安全性和良好的药代动力学特性,具有快速吸收(Tmax=2.5h)、高最大浓度(Cmax=1228.4ng/mL)、高血浆暴露(AUC0-∞=6.8µg.h.mL-1)、接受的消除半衰期(T1/2=3.5小时)和良好清除率(1.18 L.h-1.kg-1)在小鼠体内具有中等口服生物利用度(74%)[1]。c-Met-IN-14(i.p.；低于200 mg/kg)不会对小鼠造成异常、过敏反应或过敏反应[1]。动物模型：8周龄雄性BALB/c小鼠[1]剂量：0(载体)、100、200、300或400mg/kg给药：腹腔注射；第0天治疗,每3天评估一次,共15天结果：急性毒性试验无明显毒性。动物模型：化合物26af在BALB/c小鼠中的药代动力学特征[1]剂量：给药：结果：途径剂量(mg/kg)T1/2(h)Cmax(ng.mL-1)Tmax(h)AUC0-∞ (μg.h.mL-1)氯化钠(L.h-1.kg-1)氯(%)静脉注射2 1.8 675.6-2.3-p.o.8 3.5 1228.4 2.5 6.8 1.18 74
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| 参考文献 |
[1]. Nan X, et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel N-sulfonylamidine-based derivatives as c-Met inhibitors via Cu-catalyzed three-component reaction. Eur J Med Chem. 2020 Aug 15. 200:112470.
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