来那度胺的作用 - 生物活性 - 靶点活性
发布时间：2018-11-23 22:09:02 编辑作者：活性达人
图片：来那度胺结构式
来那度胺，英文名Lenalidomide，CAS号191732-72-6，它是一种具有潜在抗肿瘤活性的沙利度胺类似物。来那度胺抑制TNF-α产生，刺激T细胞，降低细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的血清水平，并抑制血管生成。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。
首先我们介绍来那度胺的生物活性：
1）体外活性
来那度胺在刺激T细胞增殖和IFN-γ和IL-2产生方面是有效的。来那度胺已被证明可抑制促炎性细胞因子TNF-α，IL-1，IL-6，IL-12的产生，并提高人PBMC中抗炎细胞因子IL-10的产生。来那度胺可直接下调IL-6的产生，也可通过抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞和骨髓基质细胞（BMSC）的相互作用，从而增加骨髓瘤细胞的凋亡[2]。
使用沙利度胺，来那度胺和Pomalidomide观察剂量依赖性与CRBN-DDB1复合物的相互作用，IC50值分别为~30μM，~3μM和~3μM。这些CRBN表达细胞减少（U266-CRBN60和U266-CRBN75）对于抗增殖作用，来那度胺的反应性反应范围为0.01至10μM，对亲代细胞的反应性较低[3]。
来那度胺，一种沙利度胺类似物，作为人类E3泛素连接酶脑和CKIα之间的分子胶，可以诱导该激酶的泛素化和降解，因此可能通过p53激活杀死白血病细胞[5]。
2）体内活性
通过IV，IP和PO给药途径，来那度胺的毒性剂量高达15,22.5和45mg/kg。由于在我们的PBS给药载体中的溶解度有限，这些最大可达到的来那度胺剂量具有良好的耐受性，除了在15mg/kgIV剂量下一只小鼠死亡（总共四次给药）。值得注意的是，在IV剂量15mg/kg（n=3）或10mg/kg（n=45）或任何其他剂量水平的IV，IP和PO途径中，没有观察到其他毒性[4]。
我们已经了解了来那度胺的生物活性，接下来如何实验呢？一般来说，有如下的两种方法：
1）细胞实验
细胞系NCI-H929和U266以及DF15细胞在含有10％（V/V）热灭活的胎牛血清的补充有2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中生长。为了产生来那度胺耐药细胞系，连续处理NCI-H929细胞（每3-4天加入新鲜的来那度胺），对照（最终0.1％DMSO）或低剂量来那度胺（1μM）2个月，直至细胞增殖。通过细胞活力（Vi-细胞XR细胞活力分析仪）测定，来那度胺（1μM）不再抑制，通过流式细胞术和细胞周期分析（碘化丙锭染色）进行细胞增殖。获得1μM的抗性后，用来那度胺（10μM）处理抗性H929细胞系另外4个月。在这段时间之后，细胞培养物达到完全建立对高剂量来那度胺（30μM）的抗性。在此处描述的实验之前，将H929来那度胺抗性细胞在使用前从化合物中取出5-7天[3]。
2）动物实验
小鼠[4]-使用8-10周龄的印迹对照区（ICR）小鼠。来那度胺在含有1％HCl的PBS中不完全溶解于3.5mg/mL及以上，因为在彻底混合后仍留下可见颗粒。因此，选择3mg/mL作为最大剂量溶液浓度（没有可见颗粒）。单个小鼠最初给予3,10或15mg/kgIV;4.5,15或22.5mg/kgIP;和9,30或45毫克/千克PO。然后以来那度胺在给药溶液中的体积和溶解度可达到的最大剂量评估另外的小鼠（n=4）。密切监测所有小鼠1小时，并在给药后3,6和24小时重新评估毒性[4]。
今天介绍了来那度胺的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，来那度胺Lenalidomide是用作免疫调节药物的TNF-α抑制剂。它还具有抗血管生成活性。它的靶点活性是TNF-α。
您可能想了解来那度胺的物理化学性质https://www.chemsrc.com/cas/191732-72-6_894700.html。如果您有其他资讯方面的需求，请和化源网联系。
参考文献：
[1]. Omran A, et al. Effects of MRP8, LPS, and lenalidomide on the expressions of TNF-α , brain-enriched, and inflammation-related microRNAs in the primary astrocyte culture. ScientificWorldJournal. 2013 Sep 21;2013:208309.
[2]. Kotla V, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2009 Aug 12;2:36.
[3]. Lopez-Girona A, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia. 2012 Nov;26(11):2326-35.
[4]. Rozewski DM, et al. Pharmacokinetics and tissue disposition of lenalidomide in mice. AAPS J. 2012 Dec;14(4):872-82.
[5]. Minzel W, et al. Small Molecules Co-targeting CKIα and the Tranional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell. 2018 Sep 20;175(1):171-185.e25.
[6]. Nagashima, Takeyuki, et al. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING BICYCLIC NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT. Patent. 20170360780A1.
首先我们介绍来那度胺的生物活性：
1）体外活性
来那度胺在刺激T细胞增殖和IFN-γ和IL-2产生方面是有效的。来那度胺已被证明可抑制促炎性细胞因子TNF-α，IL-1，IL-6，IL-12的产生，并提高人PBMC中抗炎细胞因子IL-10的产生。来那度胺可直接下调IL-6的产生，也可通过抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞和骨髓基质细胞（BMSC）的相互作用，从而增加骨髓瘤细胞的凋亡[2]。
使用沙利度胺，来那度胺和Pomalidomide观察剂量依赖性与CRBN-DDB1复合物的相互作用，IC50值分别为~30μM，~3μM和~3μM。这些CRBN表达细胞减少（U266-CRBN60和U266-CRBN75）对于抗增殖作用，来那度胺的反应性反应范围为0.01至10μM，对亲代细胞的反应性较低[3]。
来那度胺，一种沙利度胺类似物，作为人类E3泛素连接酶脑和CKIα之间的分子胶，可以诱导该激酶的泛素化和降解，因此可能通过p53激活杀死白血病细胞[5]。
2）体内活性
通过IV，IP和PO给药途径，来那度胺的毒性剂量高达15,22.5和45mg/kg。由于在我们的PBS给药载体中的溶解度有限，这些最大可达到的来那度胺剂量具有良好的耐受性，除了在15mg/kgIV剂量下一只小鼠死亡（总共四次给药）。值得注意的是，在IV剂量15mg/kg（n=3）或10mg/kg（n=45）或任何其他剂量水平的IV，IP和PO途径中，没有观察到其他毒性[4]。
我们已经了解了来那度胺的生物活性，接下来如何实验呢？一般来说，有如下的两种方法：
1）细胞实验
细胞系NCI-H929和U266以及DF15细胞在含有10％（V/V）热灭活的胎牛血清的补充有2mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中生长。为了产生来那度胺耐药细胞系，连续处理NCI-H929细胞（每3-4天加入新鲜的来那度胺），对照（最终0.1％DMSO）或低剂量来那度胺（1μM）2个月，直至细胞增殖。通过细胞活力（Vi-细胞XR细胞活力分析仪）测定，来那度胺（1μM）不再抑制，通过流式细胞术和细胞周期分析（碘化丙锭染色）进行细胞增殖。获得1μM的抗性后，用来那度胺（10μM）处理抗性H929细胞系另外4个月。在这段时间之后，细胞培养物达到完全建立对高剂量来那度胺（30μM）的抗性。在此处描述的实验之前，将H929来那度胺抗性细胞在使用前从化合物中取出5-7天[3]。
2）动物实验
小鼠[4]-使用8-10周龄的印迹对照区（ICR）小鼠。来那度胺在含有1％HCl的PBS中不完全溶解于3.5mg/mL及以上，因为在彻底混合后仍留下可见颗粒。因此，选择3mg/mL作为最大剂量溶液浓度（没有可见颗粒）。单个小鼠最初给予3,10或15mg/kgIV;4.5,15或22.5mg/kgIP;和9,30或45毫克/千克PO。然后以来那度胺在给药溶液中的体积和溶解度可达到的最大剂量评估另外的小鼠（n=4）。密切监测所有小鼠1小时，并在给药后3,6和24小时重新评估毒性[4]。
今天介绍了来那度胺的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，来那度胺Lenalidomide是用作免疫调节药物的TNF-α抑制剂。它还具有抗血管生成活性。它的靶点活性是TNF-α。
您可能想了解来那度胺的物理化学性质https://www.chemsrc.com/cas/191732-72-6_894700.html。如果您有其他资讯方面的需求，请和化源网联系。
参考文献：
[1]. Omran A, et al. Effects of MRP8, LPS, and lenalidomide on the expressions of TNF-α , brain-enriched, and inflammation-related microRNAs in the primary astrocyte culture. ScientificWorldJournal. 2013 Sep 21;2013:208309.
[2]. Kotla V, et al. Mechanism of action of lenalidomide in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2009 Aug 12;2:36.
[3]. Lopez-Girona A, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia. 2012 Nov;26(11):2326-35.
[4]. Rozewski DM, et al. Pharmacokinetics and tissue disposition of lenalidomide in mice. AAPS J. 2012 Dec;14(4):872-82.
[5]. Minzel W, et al. Small Molecules Co-targeting CKIα and the Tranional Kinases CDK7/9 Control AML in Preclinical Models. Cell. 2018 Sep 20;175(1):171-185.e25.
[6]. Nagashima, Takeyuki, et al. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING BICYCLIC NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT. Patent. 20170360780A1.
相关化合物：来那度胺