吉瑞替尼的作用和生物活性
发布时间：2018-11-04 18:31:21 编辑作者：活性达人
图片：吉瑞替尼结构式
吉瑞替尼是FMS相关酪氨酸激酶3（FLT3）和AXL酪氨酸激酶受体的有效抑制剂（IC50分别为0.29nM和<1nM）。在临床前研究中，吉瑞替尼显示出强烈的抗白血病和抗肿瘤作用。吉瑞替尼目前正在进行急性髓性白血病的几项3期临床试验。那么它的生物活性是什么？如何做实验呢？下面让小编给您详细说明。
首先我们介绍吉瑞替尼的生物活性：
1）体外活性
在测试的78种酪氨酸激酶中，吉瑞替尼（ASP2215）在1nM时抑制FLT3，白细胞酪氨酸激酶（LTK），间变性淋巴瘤激酶（ALK）和AXL激酶超过50％，FLT3的IC50值为0.29nM，约为800-比c-KIT更有效[1]。在1nM（FLT3，LTK，ALK和AXL）或5nM（TRKA，ROS，RET和MER）的浓度下，吉瑞替尼抑制78种测试激酶中的8种的活性超过50％。
FLT3的IC50为0.29nM，AXL的IC50为0.73nM。吉替替尼抑制FLT3的IC50比抑制c-KIT（230nM）所需的浓度高约800倍。针对MV4-11和MOLM-13细胞评估吉瑞替尼的抗增殖活性，其内源性表达FLT3-ITD。治疗5天后，吉瑞替尼抑制MV4-11和MOLM-13细胞的生长，平均IC50分别为0.92nM（95％CI：0.23-3.6nM）和2.9nM（95％CI：1.4-5.8nM）。MV4-11细胞的生长抑制伴随着FLT3磷酸化的抑制。相对于载体对照细胞，在分别用0.1nM，1nM和10nM吉瑞替尼处理2小时后，磷酸化的FLT3水平分别为57％，8％和1％。
此外，低至0.1nM或1nM的剂量导致磷酸化ERK，STAT5和AKT的抑制，所有这些都是FLT3活化的下游靶标。为了研究吉替替尼对AXL抑制的作用，用吉替替尼处理表达外源性AXL的MV4-11细胞。在1nM，10nM和100nM的浓度下持续4小时，吉瑞替尼处理使磷酸化的AXL水平分别降低38％，29％和22％[2]。
2）体内活性
在MV4-11异种移植小鼠中，吉瑞替尼（ASP2215）在肿瘤中的浓度比用10mg/kg口服吉瑞替尼4天的血浆中的浓度高20倍以上。吉替替尼治疗28天导致MV4-11肿瘤生长的剂量依赖性抑制，并诱导超过6mg/kg的完全肿瘤消退。此外，吉瑞替尼可降低骨髓中的肿瘤负荷并延长静脉移植MV4-11细胞的小鼠的存活[1]。
我们已经了解了它的生物活性，接下来如何做活性实验呢？一般来说，有如下的三种方法：
1）动物实验
小鼠[1]-在移植有MV4-11AML细胞的裸鼠中评估抗肿瘤活性。还研究了异种移植小鼠中的药代动力学。用10mg/kg口服吉替替尼治疗MV4-11异种移植小鼠4天。吉替替尼治疗28天导致MV4-11肿瘤生长的剂量依赖性抑制，并导致完全肿瘤消退超过6mg/kg[1]。
2）细胞实验
使用CellTiter-Glo发光细胞存活力测定评估吉替替尼对MV4-11和MOLM-13细胞的作用。进行后续研究以检查吉瑞替尼和Quizartinib对表达FLT3-ITD，FLT3-D835Y，FLT3-ITD-D835Y，FLT3-ITD-F691L或FLT3-ITD-F691I的Ba/F3细胞的作用。用DMSO或递增浓度的吉替替尼（0.01,0.1,1,10和100nM）处理MV4-11和MOLM-13细胞5天，并使用CellTiter-Glo测量细胞活力[2]。
3）激酶实验
使用ATP浓度测试针对一组78种测试激酶的吉替替尼的激酶抑制活性，所述ATP浓度近似等于TK-ELISA或片外迁移率变动测定中每种激酶的Km值。
最初，测试两种浓度的吉替替尼（1nM和5nM）以评估每种化合物对TK活性的抑制作用。然后使用剂量范围的吉替替尼进行进一步研究以确定激酶的IC50值，其中用1nM吉替替尼以及c-KIT抑制活性>50％。TK-ELISA和MSA测定用于进行FLT3，LTK，AXL和c-KIT的IC50研究;进行HTRFKinEASE-TK测定以评估棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK（EML4-ALK）的IC50值[2]。
今天介绍了吉瑞替尼的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，吉瑞替尼是一种有效的FLT3/AXL抑制剂，IC50分别为0.29nM/0.73nM。它的靶点活性为FLT3,AXL。
您可能想了解吉瑞替尼的物理化学性质https://www.chemsrc.com/cas/1254053-43-4_398287.html。如果您有其他资讯方面的需求，请和化源网联系。
参考文献：
[1]. ASP2215, a novel FLT3/AXL inhibitor: Preclinical evaluation in acute myeloid leukemia (AML). 2014 ASCO Annual Meeting.
[2]. Mori M, et al. Gilteritinib, a FLT3/AXL inhibitor, shows antileukemic activity in mouse models of FLT3 mutated acute myeloid leukemia. Invest New Drugs. 2017 Oct;35(5):556-565.
首先我们介绍吉瑞替尼的生物活性：
1）体外活性
在测试的78种酪氨酸激酶中，吉瑞替尼（ASP2215）在1nM时抑制FLT3，白细胞酪氨酸激酶（LTK），间变性淋巴瘤激酶（ALK）和AXL激酶超过50％，FLT3的IC50值为0.29nM，约为800-比c-KIT更有效[1]。在1nM（FLT3，LTK，ALK和AXL）或5nM（TRKA，ROS，RET和MER）的浓度下，吉瑞替尼抑制78种测试激酶中的8种的活性超过50％。
FLT3的IC50为0.29nM，AXL的IC50为0.73nM。吉替替尼抑制FLT3的IC50比抑制c-KIT（230nM）所需的浓度高约800倍。针对MV4-11和MOLM-13细胞评估吉瑞替尼的抗增殖活性，其内源性表达FLT3-ITD。治疗5天后，吉瑞替尼抑制MV4-11和MOLM-13细胞的生长，平均IC50分别为0.92nM（95％CI：0.23-3.6nM）和2.9nM（95％CI：1.4-5.8nM）。MV4-11细胞的生长抑制伴随着FLT3磷酸化的抑制。相对于载体对照细胞，在分别用0.1nM，1nM和10nM吉瑞替尼处理2小时后，磷酸化的FLT3水平分别为57％，8％和1％。
此外，低至0.1nM或1nM的剂量导致磷酸化ERK，STAT5和AKT的抑制，所有这些都是FLT3活化的下游靶标。为了研究吉替替尼对AXL抑制的作用，用吉替替尼处理表达外源性AXL的MV4-11细胞。在1nM，10nM和100nM的浓度下持续4小时，吉瑞替尼处理使磷酸化的AXL水平分别降低38％，29％和22％[2]。
2）体内活性
在MV4-11异种移植小鼠中，吉瑞替尼（ASP2215）在肿瘤中的浓度比用10mg/kg口服吉瑞替尼4天的血浆中的浓度高20倍以上。吉替替尼治疗28天导致MV4-11肿瘤生长的剂量依赖性抑制，并诱导超过6mg/kg的完全肿瘤消退。此外，吉瑞替尼可降低骨髓中的肿瘤负荷并延长静脉移植MV4-11细胞的小鼠的存活[1]。
我们已经了解了它的生物活性，接下来如何做活性实验呢？一般来说，有如下的三种方法：
1）动物实验
小鼠[1]-在移植有MV4-11AML细胞的裸鼠中评估抗肿瘤活性。还研究了异种移植小鼠中的药代动力学。用10mg/kg口服吉替替尼治疗MV4-11异种移植小鼠4天。吉替替尼治疗28天导致MV4-11肿瘤生长的剂量依赖性抑制，并导致完全肿瘤消退超过6mg/kg[1]。
2）细胞实验
使用CellTiter-Glo发光细胞存活力测定评估吉替替尼对MV4-11和MOLM-13细胞的作用。进行后续研究以检查吉瑞替尼和Quizartinib对表达FLT3-ITD，FLT3-D835Y，FLT3-ITD-D835Y，FLT3-ITD-F691L或FLT3-ITD-F691I的Ba/F3细胞的作用。用DMSO或递增浓度的吉替替尼（0.01,0.1,1,10和100nM）处理MV4-11和MOLM-13细胞5天，并使用CellTiter-Glo测量细胞活力[2]。
3）激酶实验
使用ATP浓度测试针对一组78种测试激酶的吉替替尼的激酶抑制活性，所述ATP浓度近似等于TK-ELISA或片外迁移率变动测定中每种激酶的Km值。
最初，测试两种浓度的吉替替尼（1nM和5nM）以评估每种化合物对TK活性的抑制作用。然后使用剂量范围的吉替替尼进行进一步研究以确定激酶的IC50值，其中用1nM吉替替尼以及c-KIT抑制活性>50％。TK-ELISA和MSA测定用于进行FLT3，LTK，AXL和c-KIT的IC50研究;进行HTRFKinEASE-TK测定以评估棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK（EML4-ALK）的IC50值[2]。
今天介绍了吉瑞替尼的作用，并且详细地说明了它的生物活性和实验方法。综上所述，吉瑞替尼是一种有效的FLT3/AXL抑制剂，IC50分别为0.29nM/0.73nM。它的靶点活性为FLT3,AXL。
您可能想了解吉瑞替尼的物理化学性质https://www.chemsrc.com/cas/1254053-43-4_398287.html。如果您有其他资讯方面的需求，请和化源网联系。
参考文献：
[1]. ASP2215, a novel FLT3/AXL inhibitor: Preclinical evaluation in acute myeloid leukemia (AML). 2014 ASCO Annual Meeting.
[2]. Mori M, et al. Gilteritinib, a FLT3/AXL inhibitor, shows antileukemic activity in mouse models of FLT3 mutated acute myeloid leukemia. Invest New Drugs. 2017 Oct;35(5):556-565.
相关化合物：吉瑞替尼
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