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199657-29-9

199657-29-9结构式
199657-29-9结构式
  • 常用中文名:Givinostat盐酸盐
  • 常用英文名:Givinostat hydrochloride
  • CAS号:199657-29-9
  • 分子式:C24H28ClN3O4
  • 分子量:457.95000
  • 相关类别: 研究领域 癌症
  • 发布时间:2018-02-01 19:03:20
  • 更新时间:2024-01-12 11:42:55
  • Givinostat hydrochloride 是 HDAC 抑制剂,抑制 HDAC1HDAC3IC50 分别为 198 nM 和 157 nM。

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中文名 Givinostat盐酸盐
英文名 diethyl-[6-(4-hydroxycarbamoyl-phenylcarbamoyloxymethyl)-naphthalen-2-yl-methyl]-ammonium chloride
英文别名 4-(hydroxycarbamoyl-phenyl)-carbamic acid (6-diethylaminomethyl-naphtalen-2-yl) ester hydrochloride
Givinostat (hydrochloride)
描述 Givinostat hydrochloride 是 HDAC 抑制剂,抑制 HDAC1 和 HDAC3,IC50 分别为 198 nM 和 157 nM。
相关类别
靶点

hHDAC3:157 nM (IC50)

hHDAC1:198 nM (IC50)

hHDAC11:292 nM (IC50)

hHDAC6:315 nM (IC50)

hHDAC2:325 nM (IC50)

hHDAC10:340 nM (IC50)

hHDAC7:524 nM (IC50)

hHDAC5:532 nM (IC50)

hHDAC9:541 nM (IC50)

hHDAC8:854 nM (IC50)

hHDAC4:1059 nM (IC50)

HD1-B:7.5 nM (IC50)

HD1-A:16 nM (IC50)

HD2:10 nM (IC50)

体外研究 与ITF3056的减少相比,Givinostat(ITF2357)可有效抑制总LPS诱导的IL-1β产生。在25,50和100nM时,Givinostat使IL-1β分泌减少超过70%。 Givinostat抑制TLR激动剂刺激的PBMC中IL-6的产生以及IL-12和IL-18的组合。在50nM Givinostat时,IL-6分泌减少至50%,但在100和200nM时,没有减少[1]。如CCK-8测定所示,Givinostat以浓度依赖性方式抑制JS-1细胞增殖。 Givinostat≥500nM治疗可显着抑制JS-1细胞增殖(P <0.01)。此外,Givinostat≥250nM加LPS治疗组与未接受LPS治疗组(Givinostat浓度相同)的细胞抑制率差异显着(P <0.05)[2]。
体内研究 使用10mg/kg的Givinostat(ITF2357)作为阳性对照,并且如所预期的,将血清TNFα降低60%。引人注目的是,从0.1mg/kg开始的ITF3056预处理显着降低了循环TNFα几乎90%。为了实现血清IL-1β产生的显着增加,注射更高剂量的LPS(10mg/kg),并在4小时后收集血液。同样,当用较低剂量的ITF3056(1或5mg/kg)预处理时,1mg/kg减少22%,5mg/kg减少40%[1]。
激酶实验 使用重组人HDAC酶(HDAC1-HDAC11)。使用Fluor de Lys脱乙酰酶底物测定HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC6,HDAC10和HDAC11的活性。使用Fluor de Lys Green脱乙酰酶底物测定HDAC8活性。 N-三氟乙酰基-L-赖氨酸用于测定HDAC4,HDAC5,HDAC7和HDAC9的活性。将重组酶与Givinostat(ITF2357)或ITF3056在30℃下在微量滴定板的孔中以25μL的体积预孵育。短暂孵育后,加入25μL底物,通过加入50μL含有2μM曲古抑菌素A的显色剂产生荧光信号。对于每个测定,酶的量,孵育时间,测定缓冲液和浓度基板经过优化。酶活性的阳性对照由不含Givinostat或ITF3056的酶加底物组成。使用Victor多标记板读数器检测荧光信号[1]。
细胞实验 将JS-1细胞系在含有10%胎牛血清的DMEM中培养24小时后,将30孔JS-1细胞分成两组。在第一组中,培养基被完全培养基替换,最终Givinostat浓度为0nM,125nM,250nM,500nM和1000nM。在第二组中,相应浓度的Givinostat与100nM LPS溶液同时添加。每组进行三次重复。在37℃和5%CO 2下接种24小时后,将每个孔(100μL)与10μLCCK-8溶液一起温育。将板在37℃下孵育1小时,并使用酶标仪在450nm处测量吸光度[2]。
动物实验 在使用前将小鼠[1] C57BL / 6小鼠圈养在动物设施中至少5天。对于比较研究,口服施用10mg / kg的Givinostat(ITF2357),腹膜内注射ITF3056。给予化合物1小时后,用2.5mg / kg剂量的鼠伤寒沙门氏菌LPS腹膜内处理动物。在LPS处理后90分钟,处死小鼠,收集血清并储存在-80℃直至进一步分析细胞因子产生。
参考文献

[1]. Li S, et al. Specific inhibition of histone deacetylase 8 reduces gene expression and production of proinflammatory cytokines in vitro and in vivo. J Biol Chem. 2015 Jan 23;290(4):2368-78.

[2]. Wang YG, et al. Givinostat inhibition of hepatic stellate cell proliferation and protein acetylation. World J Gastroenterol. 2015 Jul 21;21(27):8326-39.

[3]. Leoni F, et al. The histone deacetylase inhibitor ITF2357 reduces production of pro-inflammatory cytokines in vitro and systemic inflammation in vivo. Mol Med. 2005 Jan-Dec;11(1-12):1-15.

分子式 C24H28ClN3O4
分子量 457.95000
精确质量 457.17700
PSA 90.90000
LogP 5.81520
储存条件 2-8℃