104987-11-3

• 常用中文名：他克莫司
• 常用英文名：Tacrolimus
• CAS号：104987-11-3
• 分子式：C₄₄H₆₉NO₁₂
• 分子量：804.018
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 免疫抑制剂
• 发布时间：2018-02-07 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 14:36:23
• Tacrolimus是一种具有强效免疫抑制特性的大环内酯。 他克莫司与FK506结合蛋白 (FKBP) 结合形成复合物并抑制钙调神经磷酸酶 (calcineurin phosphatase)。

名称

• 中文名: 他克莫司
• 英文名: FK506
• 中文别名: 大环哌喃
• 英文别名: Advagraf; (-)-Tacrolimus; Sunitinib---free base; (-)-FK 506; Protopic; (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-propen-2-yl}-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatr ;icyclo[22.3.1.0]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone; (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-propen-2-yl}-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone; Sutent-d4; (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl}-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone; MFCD00869853; Tacrolimus; Suniti; FK-506; 15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)-, (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-; (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-1,14-dihydroxy-12-{(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl}-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-17-prop-2-en-1-yl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone; (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-5,19-dihydroxy-3-{(1E)-1-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl}-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(prop-2-en-1-yl)-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-3H-15,19-epoxypyrido[2,1-c][1,4]oxazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone; Prograf; 15,19-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propen-1-yl)-, (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-; SUNITINIB-D4; SUNITINIB BASE; SUNITINIB MALEATE

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 沸点: 871.7±75.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 113-115°C
• 分子式: C₄₄H₆₉NO₁₂
• 分子量: 804.018
• 闪点: 481.0±37.1 °C
• 精确质量: 803.481995
• PSA: 178.36000
• LogP: 3.96
• 外观性状: 白色或灰白色结晶粉末
• 蒸汽压: 0.0±0.6 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.549
• 储存条件:

  密闭于-20 ºC阴凉干燥环境中

• 稳定性:

  遵照规定使用和储存则不会分解。

• 水溶解性: DMSO: >3 mg/mL
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：214.13

  2、 摩尔体积（m³/mol）：673.1

  3、 等张比容（90.2K）：1801.4

  4、 表面张力（dyne/cm）：51.2

  5、 极化率（10 ^-24cm ³）：84.88

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

  2.氢键供体数量:3

  3.氢键受体数量:12

  4.可旋转化学键数量:7

  5.互变异构体数量:5

  6.拓扑分子极性表面积178

  7.重原子数量:57

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:1480

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:14

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:2

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

• 更多:

  1. 性状：白色晶体

  2. 密度（g/mL,25/4℃）：无可用

  3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：无可用

  4. 熔点（ºC）：113-115

  5. 沸点（ºC,常压）：无可用

  6. 沸点（ºC,5.2kPa）：无可用

  7. 折射率：无可用

  8. 闪点（ºC）：无可用

  9. 比旋光度（º）：无可用

  10. 自燃点或引燃温度（ºC）：无可用

  11. 蒸气压（kPa,25ºC）：无可用

  12. 饱和蒸气压（kPa,60ºC）：无可用

  13. 燃烧热（KJ/mol）：无可用

  14. 临界温度（ºC）：无可用

  15. 临界压力（KPa）：无可用

  16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：无可用

  17. 爆炸上限（%,V/V）：无可用

  18. 爆炸下限（%,V/V）：无可用

  19. 溶解性：溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，难溶于己烷或石油醚，不溶于水

生物活性

• 描述: Tacrolimus是一种具有强效免疫抑制特性的大环内酯。 他克莫司与FK506结合蛋白 (FKBP) 结合形成复合物并抑制钙调神经磷酸酶 (calcineurin phosphatase)。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 炎症/免疫
• 靶点:

  PP2B (calcineurin phosphatase)[1] Autophagy inducer[2]

• 体外研究: 他克莫司(FK506)抑制钙依赖性事件,例如IL-2基因转录,NO合酶活化,细胞脱粒和细胞凋亡。他克莫司还通过与激素受体复合物中包含的FKBP结合来增强糖皮质激素和孕酮的作用,从而防止降解。该试剂可以类似于CsA所证实的方式增强TGFβ-1基因的表达。 Tacrolimus抑制了响应T细胞受体结扎的T细胞增殖[1]。用低浓度的他克莫司(FK506,10μg/ L)治疗不会显着影响MH3924A细胞的增殖(P = 0.135)。用更高浓度的他克莫司(100-1,000μg/ L)处理后,MH3924A细胞的增殖显着增强(P <0.01)。用任何浓度(10,50或100μg/ L)的AMD3100治疗对MH3924A细胞增殖无明显影响(P> 0.05)。然而,当不同浓度的AMD3100与100μg/ L他克莫司合用时,MH3924A细胞的体外增殖增加(P <0.01)[3]。
• 体内研究: 通过在第10天至第16天或第23天给予他克莫司至硫酸葡聚糖钠(DSS)处理的小鼠,研究了他克莫司对结肠炎的进展和持续的治疗效果。在第17和24天,结肠长度显着缩短,并且结肠重量在DSS处理的对照动物中比在正常动物中显着更高。此外,对照组每单位长度的结肠重量是正常组的两倍多。虽然与对照组相比,用他克莫司治疗7和14天均显着抑制DSS治疗动物中每单位长度的结肠重量增加,但该治疗实际上并未恢复结肠缩短。此外,他克莫司对单位长度结肠重量增加的抑制作用在14天治疗时比7天治疗更明显,如抑制百分比所示(59％对28％)[4]。
• 细胞实验: 通过MTT测定确定肿瘤细胞增殖。简而言之，在MH3924A细胞达到对数生长期后，将96-mL细胞悬浮液以1×10 4细胞/ mL加入到96孔板的每个孔中，并在含有10％FBS，10μg/ L血管的DMEM中培养。内皮生长因子和0.1 g / L肝素24 h。当建立贴壁生长时，不同浓度的他克莫司（10,100和1,000μg/ L），AMD3100（10,50和100μg/ L）和他克莫司（0和100μg/ L）+ AMD3100（0,10,50）将100μg/ L和100μg/ L加入板中。仅在培养基中培养的未处理细胞用作对照。培养48小时后，加入10μLMTT（5g / L），每孔孵育6小时;然后，加入150μL/孔DMSO，然后在分光光度计读数器上测量570mm处的吸光度。每个孔测量三次，每个样品一式三份进行测定[3]。
• 动物实验: 小鼠[4]将6周龄雄性C57BL / 6J小鼠维持在温度和湿度受控的房间中，具有12小时的明暗循环。对于多剂量给药研究，将结肠小鼠（n = 10）以30mg / kg口服施用他克莫司7天（第10天至第16天）或14天（第10天至第23天）。使用相同的方案给予对照（n = 10）和正常组（n = 5）安慰剂。他克莫司或安慰剂以10mL / kg施用。在最后一次给药后的第二天通过CO 2吸入使小鼠安乐死。对于单次给药研究，在第7天，第10天，第17天或第24天，以30mg / kg口服施用他克莫司或在第7,10,17或24天口服施用安慰剂（n = 8）。使用相同的方案给予正常小鼠（n = 4）安慰剂。 。在给药后8小时通过CO 2吸入使小鼠安乐死[4]。
• 参考文献:

  [1]. Thomson AW, et al. Mode of action of Tacrolimus (FK506): molecular and cellular mechanisms. Ther Drug Monit. 1995 Dec;17(6):584-91.

  [2]. Vogel KR, et al. mTOR inhibitors rescue premature lethality and attenuate dysregulation of GABAergic/glutamatergic transcription in murine succinate semialdehyde dehydrogenase deficiency (SSADHD), a disorder of GABA metabolism. J Inherit Metab Dis. 2016 Nov;39(6):877-886.

  [3]. Zhu H, et al. Tacrolimus promotes hepatocellular carcinoma and enhances CXCR4/SDF 1α expression in vivo. Mol Med Rep. 2014 Aug;10(2):585-92.

  [4]. Okada Y, et al. Tacrolimus ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice: implication of interferon-γ and interleukin-1β suppression. Biol Pharm Bull. 2011;34(12):1823-7.

  [5]. Yuwei He, et al. Drug targeting through platelet membrane-coated nanoparticles for the treatment of rheumatoid arthritis. Nano Res. 30 June 2018.

毒性和生态

生态学数据: 该物质对环境可能有危害，对水体应给予特别注意。

安全

• 符号: GHS02, GHS07
• 信号词: Danger
• 危害声明: H225-H302 + H312 + H332-H319
• 警示性声明: P210-P280-P305 + P351 + P338
• 危害码 (欧洲): Xi: Irritant;T: Toxic;
• 风险声明 (欧洲): R25;R36/37/38
• 安全声明 (欧洲): 45-36-26
• 危险品运输编码: UN 2811 6.1/PG 3
• WGK德国: 3
• RTECS号: KD4201200
• 危险类别: 6.1

合成路线

118977-96-1 ~99% 104987-11-3

文献：Murakami, Yoshihiro; Kuroda, Akio; Osoda, Kazuhiko; Nishimura, Shintaro Tetrahedron Letters, 2003 , vol. 44, # 4 p. 641 - 644

133941-75-0 ~97% 104987-11-3

文献：Murakami, Yoshihiro; Kuroda, Akio; Osoda, Kazuhiko; Nishimura, Shintaro Tetrahedron Letters, 2003 , vol. 44, # 4 p. 641 - 644

128685-18-7 ~73% 104987-11-3

文献：Nakatsuka, Masashi; Ragan, John A.; Sammakia, Tarek; Smith, David B.; Uehling, David E.; Schreiber, Stuart L. Journal of the American Chemical Society, 1990 , vol. 112, # 14 p. 5583 - 5601

128685-16-5 ~% 104987-11-3

文献：Journal of the American Chemical Society, , vol. 112, # 14 p. 5583 - 5601

197250-11-6 ~% 104987-11-3

文献：Ireland, Robert E.; Liu, Longbin; Roper, Thomas D.; Gleason, James L. Tetrahedron, 1997 , vol. 53, # 39 p. 13257 - 13284

133951-08-3 ~% 1186414-49-2 104987-11-3

文献：Journal of Natural Products, , vol. 76, # 6 p. 1091 - 1098

197250-10-5 ~% 104987-11-3

文献：Tetrahedron, , vol. 53, # 39 p. 13257 - 13284

181229-32-3 ~% 104987-11-3

文献：Journal of Natural Products, , vol. 76, # 6 p. 1091 - 1098

176656-40-9 ~% 104987-11-3

文献：Journal of Organic Chemistry, , vol. 61, # 20 p. 6856 - 6872

上下游产品

上游产品  5
118977-96-1 133941-75-0 197250-11-6 133951-08-3
197250-10-5
下游产品  3
3105-95-1 134590-88-8 134556-79-9

制备

含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸渍液和0.2%碳酸钙，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。接入一圈经斜面培养的S．Tsukubaensis No．9993种子，在30℃下培养4天。将该培养液移入装有201。相同种子液的、已于120℃：消毒过30min的30L发酵罐中，在30℃下培养2天，鼓人空气2L/min，搅拌300r/min。将16L该培养液植入装有1600L发酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸渍液，1%干酵母，0.1%碳酸钙和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒过30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min搅拌和1600L/min的空气流下发酵4天。
分离：1500L发酵液用25kg硅藻土辅助下过滤。滤饼用500L丙酮提取，提取液和滤液(1350L)合并，通过装有100LDiaion HP-20非离子吸收树脂(Mitsubishi(2hemical Industries Ltd，．Japan产品)的柱子。用300L水和300L 50%丙酮水溶液洗后，再用75%丙酮水溶液洗脱。洗脱液在减压下浓缩至约剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并，减压浓缩至剩油状物。该油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶(special silica gelgrade 12，Fuji(9evision Co，Japan产品)混合后，浸人乙酸乙酯中。蒸出溶剂，剩余的干燥粉末用8L同样的酸性硅胶柱层析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。油状剩余物和2倍重量的酸性硅胶混合，浸入乙酸乙酯中。蒸出溶剂，产生的干燥粉末用3.5L酸性硅胶柱层析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩。得到的黄色油状剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1：1)的混合液中，用2L硅胶(230～400μm，Merck Co．，Ltd．IJSA产品)柱层析，用正己烷和乙酸乙酯(先10L 1：1，后6L 1：2)、6L乙酸乙酯洗脱。收集含富吉霉素的洗脱液，减压浓缩，得到34g白色粉末状的富吉霉素。将其溶于乙腈，减压浓缩。浓缩液在5℃放置过夜，得到22.7g棱状的结晶。再用乙腈重结晶，得到13.6g无色棱状结晶的纯的富吉霉素。