| 描述 |
Olcegepant hydrochloride (BIBN4096BS hydrochloride) 是高效选择性的降钙素基因相关肽 (CGRP) 的拮抗剂, 对人类CGRP的Ki值为14.4 pM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 0.03 nM (CGRP1)[1] Ki: 14.4 pM (hCGRP)[2]
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| 体外研究 |
与肽拮抗剂CGRP8-37相比,Olcegepant对人CGRP受体的亲和力高于内源性配体CGRP,亲和力高150倍。 Olcegepant逆转人脑血管中CGRP介导的血管舒张,并在偏头痛病理生理学的替代动物模型中抑制神经源性血管舒张[1]。 Olcegepant(BIBN4096BS)对灵长类CGRP受体非常有效,对人CGRP受体表现出14.4±6.3(n = 4)pM的亲和力(Ki)[2]。几个证据表明降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂可以作为一种新的流产偏头痛治疗。 Olcegepant(BIBN4096BS)对SK-N-MC细胞中存在的CGRP受体表现出竞争性拮抗作用。用敏感的肌动描记术技术研究分离的人脑,冠状动脉和网膜动脉。 CGRP诱导浓度依赖性松弛,其以竞争性方式被Olcegepant拮抗[3]。
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| 体内研究 |
Olcegepant(BIBN4096BS)剂量在1到30微克/千克(iv)之间,可以抑制刺激三叉神经节释放的CGRP对mar猴面部血流的影响[2]。使用Olcegepant(900μg/ kg)进行预处理可以抑制辣椒素诱导的整个脊柱三叉神经核中Fos的表达达57％。相比之下,Olcegepant预处理不会改变三叉神经节中磷酸化细胞外信号调节激酶的表达[4]。 Olcegepant(0.3至0.9mg/kg,iv)显着降低CCI-ION大鼠的机械性异常性疼痛。 Olcegepant(0.6 mg/kg,iv)显着降低三叉神经脊髓中c-Fos免疫标记细胞的数量和ATF3转录物(神经元损伤的标志物)的上调,而不是CCI三叉神经节中白细胞介素-6的上调。 -ION大鼠[5]。
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| 激酶实验 |
125I-hCGRP用作放射性配体。温育缓冲液含有（以mM计）：Tris 50，NaCl 150，MgCl 2 5和EDTA 1，（乙二胺四乙酸）pH 7.4。将膜匀浆在室温下与50μM125I-hCGRP和递增浓度的Olcegepant（BIBN4096BS）一起温育180分钟。使用细胞收集器通过GF / B玻璃纤维过滤器过滤终止温育。蛋白质结合的放射性在γ计数器中测定。非特异性结合定义为在1μMCGRP存在下结合的放射性。通过基于一个结合位点模型的非线性回归分析获得IC 50值[2]。
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| 细胞实验 |
用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞，然后在无血清MEM中与300μM异丁基甲基黄嘌呤在37℃下预孵育30分钟。加入α-CGRP-（S-37）或Olcegepant（BIBN4096BS）并孵育细胞用于加入CGRP前10分钟。继续温育15分钟，然后用PBS洗涤细胞并进行cAMP测定。通过使用100nM CGRP来定义基础上的最大刺激。使用Prism [3]生成剂量 - 反应曲线。
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| 动物实验 |
用Olcegepant（0.3,0.6和0.9mg / kg，尾静脉静脉注射[iv]），Naratriptan（0.1和0.3mg / kg皮下[sc]）或它们各自的载体急性治疗大鼠。对于联合治疗，在Naratriptan（0.1mg / kg，sc）之前30分钟施用Olcegepant（0.3mg / kg，iv）。剂量和给药途径基于先前的报道。对于亚慢性治疗，CCI-ION和假手术大鼠每天注射两次，持续4天（上午10点和下午6点）与Olcegepant（0.6mg / kg，iv）或其载体，从结扎后第15天开始。在von Frey细丝测试之前，在随后的第二天（结扎后第19天）进一步注射Olcegepant（0.6mg / kg，iv）或媒介物。
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| 参考文献 |
[1]. Rudolf K, et al. Development of human calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists. 1. Potent and selective small molecule CGRP antagonists. 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazine: the first CGRP antagonist for clinical trials in acute migraine. J Med Chem. 2005 Sep 22;48(19):5921-31. [2]. Doods H, et al. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3. [3]. Edvinsson L, et al. Effect of the CGRP receptor antagonist BIBN4096BS in human cerebral, coronary and omentalarteries and in SK-N-MC cells. Eur J Pharmacol. 2002 Jan 2;434(1-2):49-53. [4]. Sixt ML, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist Olcegepant acts in the spinal trigeminal nucleus. Brain. 2009 Nov;132(Pt 11):3134-41. [5]. Michot B, et al. Differential effects of calcitonin gene-related peptide receptor blockade by Olcegepant on mechanical allodynia induced by ligation of the infraorbital nerve vs the sciatic nerve in the rat. Pain. 2012 Sep;153(9):1939-48.
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